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T細胞受容体シグナルはT細胞の運命を決定する複数のシグナルカスケードを促進し、胸腺や末梢におけるT細胞の分化を制御する重要な役割を担っていることが知られている。一方で、腫瘍環境下において、がん抗原に対するT細胞受容体親和性の強弱がCD8陽性T細胞の分化に与える影響に関しては殆ど検討されていない。
本研究では、がん抗原へのT細胞受容体親和性の階層性の違いの観点から、腫瘍浸潤CD8陽性T細胞の表現型の変化や、免疫療法への応答の違いの検討を開始した。がん抗原へのT細胞受容体親和性が低いCD8陽性細胞の腫瘍浸潤は少ないものの、フローサイトメトリーでの解析は実施可能であり、親和性の高いCD8陽性T細胞との表現型の違いを詳細に解析した。一方で、トランスクリプトーム解析やオープンクロマチン解析を実施するだけの細胞数は採取できず、マウスの実験系の再検討を行い、実験系の樹立に予定より時間を要した。がん抗原へのT細胞受容体親和性の高いCD8陽性T細胞は、IFNγやTNFαといったサイトカイン産生能が低下した、深い疲弊状態に至っており、その深い疲弊化を誘導する転写因子の候補を同定することが可能となった。今後は同定した転写因子のノックアウトマウスを作成し、転写因子の腫瘍浸潤CD8陽性T細胞の機能への影響の詳細な解析を進めていく予定である。また、PD-1阻害薬が投与された固形腫瘍患者の臨床検体を用いて、PD-1阻害薬の臨床効果との関連を検討していく予定である。
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