| 研究課題/領域番号 |
19K16802
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
薛 宇孝 九州大学, 医学研究院, 助教 (40727020)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 骨軟部腫瘍 / 肉腫 / 免疫 / 骨肉腫 |
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| 研究実績の概要 |
Toll like receptor（TLR）4は細菌由来のリポ多糖（LPS）をリガンドとし自然免疫を活性化させるレセプターであるが、このTLR4による自然免疫の活性化による骨肉腫における抑制効果を調査した。この解析のために用いた実験系は、TLR4が正常に機能している野生型（C3H/HeN）マウスと、TLR4の機能喪失型変異を持つTLR4欠失型（C3H/HeJ）マウスに対しsyngenicなマウス由来の骨肉腫細胞株であるLM8を移植したものである。これらに対するLPS投与の有無により骨肉腫細胞の増殖が受ける影響について検討した。
LM8は高率に肺転移を来す細胞株であり、マウスの生存期間とともに肺内に転移巣が占める面積比を評価項目とした。興味深いことに、LPS刺激の無い状態においても野生型マウスでは欠失型マウスと比較して腫瘍増殖が遅い傾向にあった。この差異はLPS投与によりより顕著となり、野生型マウスはLPS投与により腫瘍増殖が有意に抑制されたのにくらべ欠失型ではLPSの投与による腫瘍増殖抑制効果は見られなかった。この腫瘍増殖抑制効果の機序の解析のため、腫瘍に浸潤している免疫細胞の差異について評価を行った。まずマクロファージに着目したものの野生型マウスと欠失型マウス、およびLPS刺激の有無で変化が認められなかった。一方でCD8陽性T細胞はLPS刺激により腫瘍組織内に浸潤する細胞数の増加が認められた。CD8陽性細胞についてin vivo depletionを行い、エフェクターとしての機能を確認することができた。また骨肉腫患者の切除検体においてもCD8浸潤と予後には相関が認められこの結果を第53回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会にて発表した。以上の成果をまとめて論文として発表した。（Cancer Immunol Immunother. 2020;69(5):745-758）
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
LPS刺激による腫瘍増殖の差は野生型マウスと欠失型マウスとで予想どおりの結果を示した。また、CD8陽性T細胞の浸潤に差がみられ、臨床検体においても予後との相関が確認されておりエフェクターの同定にも成功したと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
自然免疫賦活化を安全に惹起するための薬剤の選択、創製。かつ腸内細菌叢と予後との関連から、腸内細菌への介入が自然免疫状態を調整可能か検討を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初予定していたよりも少ないマウスの使用数で有意な結果を得たため使用額が少なくなったものである。翌年度より新たにマウスを購入するため、必要額は増加する予定である。またそれ以外は実験に用いる試薬や抗体にあてる計画である。
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