| 研究課題/領域番号 |
19K16807
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
高松 公晴 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (00649874)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 腎細胞癌 / 免疫チェックポイント分子 / 薬物療法 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では昨年度までに透析腎癌検体35例、淡明細胞型RCC105例の140例の腎細胞癌検体を用いて全ての臨床組織から病理学的に腫瘍中心部(Center of tumor: CT)・腫瘍辺縁部(Invasive margin: IM)を抽出し、腫瘍内不均一性を克服する組織マイクロアレイを作成した。本年度は淡明細胞型腎細胞癌、透析腎癌検体に加えて、腎癌転移巣、非淡明細胞型腎細胞癌症例も含めた組織マイクロアレイを作成した。この組織マイクロアレイを用いることで腎がん全体における腫瘍免疫微小環境の包括的評価を行っている。本年度はXp11.2 転座型腎細胞癌におけるprogrammed cell death-1 ligand(PDL1)発現とInterleukin-6 の関係性について評価を行った。Xp11.2 転座 / transcription factor enhancer 3 (TFE3) 融合遺伝子関連腎細胞癌 (Xp-RCC) は小児～AYA 世代の腎細胞がんの 20-70%を占める最多の組織型である。しかし、転移性Xp-RCCは希少癌であるため、その腫瘍免疫学的性質はいまだ不明な点が多い。そこで本年度我々はXp-RCCにおける腫瘍免疫学的評価としてPDL1発現を免疫染色で評価した。続いてXp-RCCにおける炎症環境とPDL1発現の関連を調べるため、IL6刺激によるPDL1発現の変化についてXp-RCC細胞株を含む複数のRCC細胞株を用いて検討した。結果から、Xp-RCCでは淡明細胞型RCCと比較してPDL1発現が高い傾向を認めた。Xp-RCC細胞株 (S-TFE)ではIL6刺激によりPDL1発現が誘導されることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
実験当初はPDL3に関しても評価を行っていたが、PDL3発現は透析腎癌症例で弱く、またPDL3抗体による安定したPDL3発現抑制が困難であることが分かった。そこで、透析腎癌という希少癌における腫瘍微小環境の評価を行う方向性とした。その際に、他組織型の腎細胞癌と複数分子を同時に比較することが重要であると考えられたため、組織マイクロアレイを作成し、複数分子を同時に評価することとした。本年度は転移性腎細胞癌に着目した研究を主として行い、発表してきた。現在までに組織マイクロアレイの作成と免疫組織化学染色は完了しており、進捗状況は順調である。具体的には、獲得免疫系8分子(CD3、PD1、FOXP3、CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、CD20)、自然免疫系5分子(CD68、CD163、CD47、SIRPα、CSF1α)の免疫染色とシングルセルカウントを完了した。それに加えて淡明細胞型腎細胞癌に加えて透析腎癌症例の次世代シーケンサーによる遺伝子解析も引き続き継続中であり、透析腎癌における次世代免疫チェックポイント阻害薬の標的分子の発現と腫瘍微小環境の関係について評価を行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在までに獲得免疫系8分子(CD3、PD1、FOXP3、CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、CD20)、自然免疫系5分子(CD68、CD163、CD47、SIRPα、CSF1α)の免疫染色とシングルセルカウントを完了した。また、淡明細胞型腎細胞癌43検体に対する、腫瘍関連遺伝子パネルを用いた遺伝子解析も完了した。今後はこれら分子の発現パターンを基に淡明細胞型腎細胞癌、あるいは透析腎癌を層別化し、腎細胞癌を分類する（Immuno-classificationの構築）。さらに各分類に特徴的な腫瘍免疫微小環境を明らかにし、そこに遺伝子解析結果を加えることで、腎細胞がんに対するImmuno-classificationの意義を包括的に評価する。Immuno-classificationは今後の新規免疫チェックポイント阻害薬開発時の臨床試験における患者分類に役立つことを目標としているが、将来的には臨床応用も可能になると考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当該年度は当初遺伝子解析や動物実験を行う予定だったが、免疫染色や組織マイクロアレイ作成を中心に行った。次年度はgenetic/epigenetic解析を中心に行う予定である。
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| 備考 |
和文論文「Xp11.2転座型腎細胞癌においてInterleukin-6はprogrammed cell death-1 ligand(PDL1)発現を誘導する」が小児泌尿器科学会雑誌にacceptされていますが、出版が2021年６月のため、来年度報告書に記載します。
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