| 研究課題/領域番号 |
19K16830
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
杉山 大介 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (90759375)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | TRPV1 / 腫瘍免疫 / 樹状細胞 / CD8陽性T細胞 / ヒト免疫 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、温度センサーの一種であるTRPV1受容体の作用に着目し、TRPV1シグナルによる炎症誘導ががん免疫応答を向上させるメカニズムを解明し、免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を増強できる因子を見出すことを目的とする。昨年度はTRPV1の選択的アゴニストであるカプサイシンを作用させることで、2種類の癌細胞株を用いたマウスモデルにおいてTRPV1シグナル伝達による免疫応答向上効果が抗PD-1抗体治療効果を増強できることを示した。また、TRPV1シグナル伝達による免疫系の変化を解析したところ、樹状細胞の活性化が誘導されることをヒトおよびマウスモデルにて見出し、TRPV1シグナル伝達によるがん免疫応答の向上に起因する主要免疫細胞を特定することができた。本年度は、これらのTRPV1シグナルの詳細なメカニズムを解明するため、引き続き担癌マウスモデルを用いた検討を行なった。その中で、カプサイシンが腫瘍局所のTRPV1に作用することで腫瘍環境の神経系にシグナルを与えている可能性を示唆するデータを得た。このことから、上記免疫応答メカニズムは神経系の作用により生じている可能性が高く、中でもTRPV1シグナルによって放出されるCGRPおよびSubstance Pに着目し、これらの物質による免疫作用メカニズムの解明を試みた。これらのうち、CGRPは免疫抑制作用を持つことが知られているため、担癌マウスモデルにおいてカプサイシンおよびCGRP阻害剤を投与したところ、腫瘍退縮効果が見られた。これらの研究成果から、カプサイシンが腫瘍環境における神経系に作用することで、腫瘍免疫応答が変化することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度はTRPV1の選択的アゴニストであるカプサイシンを作用させることで、担癌マウスモデルにおいてTRPV1シグナル伝達による免疫応答向上効果が抗PD-1抗体治療効果を増強できることを示した。また、TRPV1シグナル伝達が樹状細胞の活性化を促進することをヒトおよびマウスモデルにて見出した。これらの研究成果より、TRPV1シグナル伝達が抗腫瘍免疫応答を増強することが示唆され、抗PD-1抗体の腫瘍退縮効果を向上させることを示したことから、当初の予定通りの研究成果が得られていると考えられる。これに加え、本年度ではTRPV1シグナル伝達が腫瘍環境の神経系に作用することを示すことができ、これまで明らかにされていなかった腫瘍免疫と神経系との関連性に着目した研究を行う予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の研究成果から、TRPV1シグナル伝達が腫瘍環境の神経系に作用することがわかり、この神経系の作用による腫瘍免疫応答への作用メカニズムの解明に向けた検討を行う。腫瘍環境中のTRPV1シグナルの選択性を確かめるため、TRPV1-DTRマウスを用いたTRPV1欠損マウスを作成し、本マウスへの腫瘍接種実験を試みることで、カプサイシン投与による腫瘍免疫応答変化を確かめる。これらの検討から、カプサイシンにより引き起こされる神経関連物質のうち、腫瘍免疫応答に深く関与する因子を見出し、この因子を欠損あるいは阻害することで当因子を介した腫瘍免疫メカニズムを解明する。
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