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本研究では、温度センサーの一種であるTRPV1受容体の作用に着目し、TRPV1シグナルによる炎症関連遺伝子変化ががん免疫応答に与えるメカニズムを解明し、免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を増強できる因子を見出すことを目的とする。昨年度まではTRPV1の選択的アゴニストであるカプサイシンを作用させることで、免疫応答が向上し、抗PD-1抗体治療効果を増強できることを示し、加えてカプサイシンが腫瘍局所のTRPV1に作用することで腫瘍環境の神経系にシグナルを与えている可能性を示唆するデータを得た。このメカニズムを解明するため、TRPV1シグナルによって放出される免疫抑制因子CGRPに着目し、担癌マウスモデルにおいてカプサイシンおよびCGRP阻害剤を投与したところ、腫瘍退縮効果が見られた。本年度では、昨年度に見出したTRPV1シグナルによる腫瘍神経系への作用メカニズムを解明するため、担癌マウスモデルを用いた解析を行った。カプサイシンとCGRP阻害剤との併用による腫瘍退縮効果の要因を調べるため、腫瘍局所の免疫応答解析を行ったところ、CD8陽性T細胞における活性化マーカーおよび細胞増殖マーカーが増加していた。このメカニズムを解明するため、カプサイシン投与後の腫瘍局所免疫細胞を用いたシングルセルRNAシーケンス解析を実施したところ、T細胞および抗原提示細胞の活性化マーカーが上昇することが分かった。このことから、CGRP阻害剤はこれらの活性化免疫細胞の機能維持に寄与することで抗腫瘍免疫応答を増強している可能性が示唆された。
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