小児急性骨髄性白血病におけるD型サイクリン遺伝子異常の解明と新規治療法開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16832
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 松尾 英将 京都大学, 医学研究科, 助教 (80769737)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / CCND2 / CDK4/6 / オートファジー / アポトーシス

研究実績の概要

これまでの研究期間で研究代表者は、小児の急性骨髄性白血病(AML)で高頻度にみられる染色体異常：t(8:21)を有するAMLにおいて以下の点を明らかにしてきた。

①t(8;21)AML患者でCCND2遺伝子の変異や高発現が他の病型と比較して高頻度でみられること、②t(8;21)AML細胞においてCCND2遺伝子をノックダウンすることで、細胞周期(G1→S)および細胞増殖の有意な抑制がみられること、③t(8;21)AML細胞株は、他の病型のAML細胞株と比較してCDK4/6阻害剤(Palbociclib,Abemaciclib)に高い感受性を示すこと、④CDK4/6阻害剤の添加によりt(8;21)AML細胞においてオートファジーが誘導されること、⑤CDK4/6阻害剤とオートファジー阻害剤を同時に添加した場合、t(8;21)AML細胞のアポトーシス割合は有意に増加すること

最終年度は、重症免疫不全(NOG)マウスにt(8;21)AML細胞株を皮下移植したin vivoの系における、CDK4/6阻害剤とオートファジー阻害剤の併用効果の検証を行った。その結果、薬剤の併用により腫瘍増殖が有意に抑制され、CDK4/6阻害剤投与群における腫瘍細胞のオートファジー誘導、薬剤併用群における腫瘍細胞のアポトーシス誘導が観察され、in vitroの知見が裏付けられた。よって、CCND2の脱制御を伴うt(8;21)AMLの治療においてCDK4/6とオートファジーの両方の阻害が有効である可能性が示唆された。本研究成果に関して第83回日本血液学会学術集会で発表し、論文化(Biochem Biophys Rep. 2021;27:101099.)を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of RAS pathway alterations in pediatric acute myeloid leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi Taeko、Yamato Genki、Shiba Norio、Yoshida Kenichi、Hara Yusuke、Tabuchi Ken、Shiraishi Yuichi、Ohki Kentaro、Sotomatsu Manabu、Arakawa Hirokazu、Matsuo Hidemasa、...、Hayashi Yasuhide
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 107 ページ: 583～592
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.269431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of a combination therapy targeting CDK4/6 and autophagy in a mouse xenograft model of t(8;21) acute myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Hidemasa、Nakatani Kana、Harata Yutarou、Higashitani Moe、Ito Yuri、Inagami Aina、Noura Mina、Nakahata Tatsutoshi、Adachi Souichi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 27 ページ: 101099～101099
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RUNX1 transactivates BCR‐ABL1 expression in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Masuda Tatsuya、Maeda Shintaro、Shimada Sae、Sakuramoto Naoya、Morita Ken、Koyama Asami、Suzuki Kensho、Mitsuda Yoshihide、Matsuo Hidemasa、...、Kamikubo Yasuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 529～539
  • DOI: 10.1111/cas.15239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Albendazole induces the terminal differentiation of acute myeloid leukaemia cells to monocytes by stimulating the Kruppel‐like factor 4‐dihydropyrimidinase‐like 2A (KLF4‐DPYSL2A) axis (2021)
  • 著者名/発表者名: Noura Mina、Morita Ken、Kiyose Hiroki、Okuno Yukiko、Matsuo Hidemasa、Koyama Asami、Nishinaka‐Arai Yoko、Kamikubo Yasuhiko、Adachi Souichi
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 194 ページ: 598～603
  • DOI: 10.1111/bjh.17557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Droplet digital polymerase chain reaction assay for the detection of the minor clone of KIT D816V in paediatric acute myeloid leukaemia especially showing RUNX1‐RUNX1T1 transcripts (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Koji、Tsujimoto Shinichi、Miyake Mayuko、Uchiyama Yuri、Ikeda Junji、Yoshitomi Masahiro、Shimosato Yuko、Tokumasu Mayu、Matsuo Hidemasa、...、Shiba Norio
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 194 ページ: 414～422
  • DOI: 10.1111/bjh.17569
  • 査読あり
• [学会発表] In vivo efficacy of CDK4/6 and autophagy inhibition on t(8;21) acute myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yutarou Harata, Hidemasa Matsuo, Moe Higashitani, Kana Nakatani, Yuri Ito, Yasuhiko Kamikubo, Souichi Adachi
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clonal architecture and its prognostic significance in KMT2A-rearranged acute myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hidemasa Matsuo, Kenichi Yoshida, Yasuhito Nannya, ..., Souichi Adachi
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The importance of RUNX-NFAT axis as a novel therapeutic target for AML and GVHD (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Masuda, Hirohito Kubota, Kana Furuichi, Naoya Sakuramoto, Asuka Hada, Ayaka Horiuchi, Asami Sasaki, Kanako Takeda, Mizuho Takeda, Hidemasa Matsuo, Masahiro Hirata, Yoichi Imai, Tatsutoshi Nakahata, Junko Takita, Hiroshi Sugiyama, Souichi Adachi, Yasuhiko Kamikubo
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clonal evolution pattern and prognostic significance of clonal architecture in KMT2A-rearranged acute myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hidemasa Matsuo, Kenichi Yoshida, Yasuhito Nannya, ..., Souichi Adachi
  • 学会等名: 63rd ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a novel single cell sequencing method from blood smears and pathological specimens (2021)
  • 著者名/発表者名: Moe Higashitani, Hidemasa Matsuo, Yutarou Harata, Yuri Ito, Aina Inagami, Nana Ito, Norimitsu Uza, Masahiro Shiokawa, Masashi Kanai, Manabu Muto, Souichi Adachi
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] MLL再構成急性骨髄性白血病におけるクローン進化機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊東優里、松尾英将、吉田健一、南谷泰仁、原田優太郎、東谷萌絵、稲上愛菜、伊藤菜々、白石友一、宮野悟、富澤大輔、多賀崇、小川誠 司、足立壯一
  • 学会等名: 第68回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] Albendazole Mediates Monocytic Differentiation of Acute Myeloid Leukemia Cells by Stimulating the KLF4-DPYSL2A Axis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mina Noura, Ken Morita, Hiroki Kiyose, Yukiko Okuno, Hidemasa Matsuo, Asami Koyama, Yoko Nishinaka-Arai, Yasuhiko Kamikubo, Souichi Adachi
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 新型コロナ禍の血液学実習における細胞鑑別e-learningソフト(Web PRO)の使用経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松尾 英将、中西 加代子、西山 有紀子、足立 壯一
  • 学会等名: 第15回日本臨床検査学教育学会学術大会