| 研究課題/領域番号 |
19K16866
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
坂本 信二郎 広島大学, 病院(医), 助教 (30816541)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | がんワクチン / 免疫チェックポイント阻害剤 / 細胞障害性T細胞 |
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| 研究実績の概要 |
免疫チェックポイント阻害剤は、様々な癌種で治療適応を獲得し臨床使用され、最近では、他の抗癌剤との併用療法や免疫チェックポイント阻害剤同士の併用治 療が行われている。しかし併用療法を行った際に相加効果なのか、相乗効果なのかははっきりせず、どのようなメカニズムでこれらの協力作用が得られているのか明らかにはなっていない。さらに免疫チェックポイント阻害剤同士の併用治療においては免疫関連有害事象なども問題になっている。そこで本研究の成果により、どのような治療が免疫チェックポイント阻害剤との併用に有効であるか明らかにし、さらにがんワクチン療法といった免疫チェックポイント阻害剤とは異なるメカニズムでがん免疫に関連する治療が、免疫チェックポイント阻害剤と併用することで治療効果を増強し、併用薬となりえる事を示唆できると考え実験を行っている。
昨年度は、使用するhumanのＰＢＭＣのＨＬＡ測定や抗PD-1抗体・抗CTLA-4抗体・がんワクチン療法をin vitroで行う際の適切な培養濃度の検証を終え、それぞれ培養下で細胞表面マーカーの測定や末梢血単核球細胞・腫瘍細胞を各治療環境下で培養し細胞傷害性Ｔリンパ球の活性状況の変化の測定を行った。細胞増殖能や細胞表面マーカーに3群で変化は見られなかったが、細胞障害活性（ＬＤＨ assay）においては抗PD-1抗体・抗CTLA-4抗体で活性化したリンパ球はがんワクチンで活性化したリンパ球より腫瘍への細胞障害活性が高かった。
本年度は、これまでの検証を踏まえ、抗PD-1抗体・抗CTLA-4抗体・がんワクチン療法の併用下でリンパ球刺激を行い、同リンパ球を腫瘍細胞と共培養し細胞傷害性Ｔリンパ球の活性状況の変化やバイオマーカーの検証を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
一昨年度は、現任施設においては測定機材の準備や前任地からの細胞・使用試薬の調達や検証実験から実験を開始したこととCOVID-19の影響での試薬などの調達の遷延や実験室の使用制限で実験が遅延していた。しかし、昨年度は、使用するhumanのＰＢＭＣのＨＬＡ測定や抗PD-1抗体・抗CTLA-4抗体・がんワクチン療法をin vitroで行う際の適切な培養濃度の検証を終え、それぞれ培養下で細胞表面マーカーの測定や末梢血単核球細胞・腫瘍細胞を各治療環境下で培養し細胞傷害性Ｔリンパ球の活性状況の変化の測定を行った。細胞増殖能や細胞表面マーカーに3群で変化は見られなかったが、細胞障害活性（ＬＤＨ assay）においては抗PD-1抗体・抗CTLA-4抗体で活性化したリンパ球はがんワクチンで活性化したリンパ球より腫瘍への細胞障害活性が高かった。今後は、同実験での培養上清のサイトカインなども測定し、細胞障害活性への影響が強い要因を検証し、さらには本研究の目的である各治療の併用療法での細胞障害活性への影響を検証する。
昨年度は、徐々に検証実験・各種実験を施行し検証が進んだが、一昨年度に現任施設における測定機材の準備や前任地からの細胞・使用試薬の調達に予想以上に時間がかかり、さらに環境変化に伴い検証実験から開始したため検証が遅延していた。さらにはCOVID-19の影響での試薬などの調達の遷延や実験室の使用制限も実験の遅延した影響が現在も残存している
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでは単剤療法での検証が進んだため併用での検証や投与タイミングの 検証を行い、より良い併用治療・タイミングを検証し、バイオマーカーも測定し治療への影響が強い要因を検証する
当初、すべてをがん治療の患者の検体で行う事も検討したが、検体も有限であり、まずは健常人の検体で検証を行い、同治療を受けた患者の治療前後の検体で同様の反応が生じているかを検証する。放射線治療に関しては治療量を末梢血単核球細胞に直接照射を行うと死滅してしまうため、治療前後の影響の評価はできるが、in vitroでの検証は難しく、主には抗癌剤や免疫治療の併用を検証する
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| 次年度使用額が生じた理由 |
昨年度は、徐々に検証実験・各種実験を施行し検証が進んだが、一昨年度に現任施設における測定機材の準備や前任地からの細胞・使用試薬の調達に予想以上に時間がかかり、さらに環境変化に伴い検証実験から開始したため検証が遅延していた。さらにはCOVID-19の影響での試薬などの調達の遷延や実験室の使用制限も実験の遅延した影響から機材購入を行うも十分な研究が行えず、昨年度は同物品の使用したこともあり、一昨年の遅延分次年度使用額が生じた。
現在は、順調に検証を行っており、予定した検証実験を行う事に使用する予定である
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