| 研究実績の概要 |
非小細胞がん患者においてEGFR変異は、欧米では5-15%、日本人では50%の割合を占める (Kohno et al, 2015, Takahashi et al, 2016)。EGFR感受性変異を持つ患者では、第一、第二世代 EGFR-TKIが有力な手段とされてきたが、ほぼ全例で耐性の獲得が報告され、50%以上がT790M の変異獲得によるものである(Kobayashi et al, 2005, Pao et al, 2005)。T790Mを標的に開発され た第三世代EGFR-TKIオシメルチニブでもC797S,T790M lossといった複数の耐性変異が報告さ れている (Thress et al, 2017)。
EGFR-TKIに対する耐性獲得では、ゲノム変異、bypass pathway、MET amplificationとい った経路が示唆されているが、不均一性が存在する腫瘍内で、個々の経路がどの程度耐性獲 得に寄与しているかは明らかにされていない。また、EGFR遺伝子変異を惹起する機序の研 究も不十分である。
本研究では、第三世代EGFR-TKI投与後の肺腺がん細胞株を「経時的」に「一細胞レベル」 で「トランスクリプトーム解析及びEGFR変異同定」をすることで、耐性獲得細胞の発生時 期、細胞集団の変化、遺伝子発現変化、ゲノム変異解析により耐性獲得機序の詳細を明らか にすることを目的とする。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究は、1) 一細胞RNA-seq解析、2) 一細胞レベルでの変異の同定、３）実験系の検証の３つのパートに大きく分けられる。使用細胞株の変更はあったが、本年度は、1),2)の取得予定のデータセットの取得を進行することができた。現在、1), 2)の情報解析部分を引き続き進めている段階である。本研究の中で、EGFR-TKIに関する耐性への関与が示唆される２つの遺伝子が明らかにされ、その生物学的な意義の解釈を情報学的に行なっている。さらに、3)実験系の検証に関しても、培養細胞株を用いて候補遺伝子が薬剤併用のターゲットになりうるかどうかを検証中である。
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