新規ストレス誘導性細胞の機能解析とストレスバイオマーカーの確立

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16903
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 田中 勇希 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学研究所, 主任研究員 (50794020)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ストレス / ゲートウェイ反射 / IL-6アンプ

研究実績の概要

これまでに当研究室は重力、痛み、電気刺激、光などの局所神経の活性化が、特定血管に免疫細胞の中枢への侵入口を形成することを世界に先駆けて報告してきた。我々はこの神経―免疫のインタラミクスを「ゲートウェイ反射」と名付けた。さらに最近、慢性的なストレスが脳内の特定血管に炎症を惹起することで新規神経回路を形成し、末梢臓器に多大な影響を与えることを報告してきた。本研究では①脳内特定血管に集積する病原性T細胞の表現型解析、②ストレス刺激特異的に増加する細胞集団の機能解析を行い、③ストレスによる臓器障害を予測するバイオマーカーを同定する。また、それらの細胞集団がストレス下においてどのような機能を持つかを検討することで、ストレスが引き金となりうる疾患の治療法および予防法の確立を目指す。実験の結果、ストレスに応じて末梢血および脾臓で、ある免疫細胞集団が増加することがわかった。さらに、この細胞をソーティングにて単離、RNAシークエンスを行い、高発現する候補遺伝子を抽出した。フローサイトメトリーによるバリデーションの結果、受容体Aを特異的に高発現することが明らかとなった。
ストレス誘導性細胞集団の検出において、我々が着目している受容体Aが高発現することを再現することができた。また、本研究中にてストレス依存性に脳の特定血管に高発現する遺伝子の解析（遺伝子X）も行なっている。我々は遺伝子Xに対する抗体を作成、蛍光免疫染色を行なったところ通常飼育のマウスと比較してストレス負荷を行なったマウスの脳特異血管で強くそのシグナルを得ることができた。また当該遺伝子の機能を検討するためにストレス突然死モデルに遺伝子Xに対する抗体を抹消投与したところ突然死が有意に抑制されることが明らかとなった。本研究に関しては現在論文作成中である。

研究成果

• [雑誌論文] Pathogenic neuropsychiatric effect of stress-induced microglial interleukin 12/23 axis in systemic lupus erythematosus (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Nobuya、Tarumi Masato、Fujieda Yuichiro、Takahashi Nobuhiko、Karino Kohei、Uchida Mona、Kono Michihito、Tanaka Yuki、Hasebe Rie、Kato Masaru、Amengual Olga、Arinuma Yoshiyuki、Oku Kenji、Sato Wakiro、Tha Khin Khin、Yamasaki Miwako、Watanabe Masahiko、Atsumi Tatsuya、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 81 ページ: 1564～1575
  • DOI: 10.1136/ard-2022-222566
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP spreads inflammation to other limbs through crosstalk between sensory neurons and interneurons (2022)
  • 著者名/発表者名: Rie Hasebe, Kaoru Murakami, Masaya Harada, Nada Halaka, Hiroshi Nakagawa, Fuminori Kawano, Yoshinobu Ohira, Tadafumi Kawamoto, Fiona E. Yull, Timothy S. Blackwell, Junko Nio-Kobayashi, M Nobuhiro Watanabe, Harumi Hotta, Toshihide Yamashita, Daisuke Kamimura, Yuki Tanaka, Masaaki Murakami
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 219 ページ: e20212019
  • DOI: 10.1084/jem.20212019
  • 査読あり
• [学会発表] ムーンショット研究：微小炎症制御プロジェクトとは？ ＜量子技術と神経回路の人為的な制御による健康長寿社会実現への挑戦＞ (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中勇希、大木出、村上正晃
  • 学会等名: 日本科学振興協会キックオフミーティング
• [学会発表] Pathogenic neuropsychiatric effect of stress-induced microglial interleukin 12/23 axis in SLE (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yuki, Abe Nobuya, Tarumi Masato, Hasebe Rie, Atsumi Tatsuya, Murakami Masaaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会