遺伝性痙性対麻痺の新規原因遺伝子の同定と病態機序の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16910
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 高 紀信 山梨大学, 大学院総合研究部, 臨床助教 (00622557)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 遺伝性痙性対麻痺

研究実績の概要

遺伝性痙性対麻痺(HSP)は緩徐進行性の下肢の筋力低下と痙性を主徴とする神経変性疾患群の総称である。HSPは多様性のある疾患群であり、病態機序も多岐にわたり、解明されていない部分も多い。本研究ではHSP病態機序解明のために疾患の原因遺伝子の探索を進めている。本研究では多数例の患者群及び正常対照群の遺伝子解析結果を比較することから候補遺伝子の抽出を進め、さらに培養細胞を用いた機能解析を行うことを計画している。特にESCRT関連遺伝子がHSPにどのように関与するかに注目し研究を進めている。2019年度に抽出した候補遺伝子について疾患の原因足りうるかを家系解析や症例を横断的に検討したところ、疾患の原因ではないとの結論に至った。原因ではないとの結論に至った理由としては、（１）遺伝子解析の結果がエラーであった、（２）頻度が低いもののSNPであった。現在は他の抽出した遺伝子とそれを持つ家系についてさらに検討を進めている。２０２０年にはESCRTのVps4-Vta1タンパク質複合体を形成している遺伝子VPS4Aが痙性を伴うCIDMAG症候群の原因遺伝子として報告されたが、我々の既解析症例にはなかった。
一方でスクリーニングの中で、稀なHSPとしてALDH18A1によるSPG9やそのほかの稀なHSPの原因遺伝子を複数抽出した。これらの抽出したHSPの原因遺伝子の一部に関して家系調査、病態機序の検討、文献的考察を行い、報告を行った。また未報告のものにおいては現在家系調査、病態機序の検討、文献的考察を進めている。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

当初想定していたよりも抽出された変異数が少なく、病原性を証明できる変異の抽出に想定よりも難渋している。
一方で、頻度が低いために報告が稀なHSPの既知の遺伝子における新規遺伝子変異などは抽出されており、HSPに及ぼす影響などについては検討できている。

今後の研究の推進方策

予定している候補遺伝子の絞り込みを進めていく。
抽出した稀な遺伝子に関してはHSPへの病態関与について検討を進める。

研究成果

• [雑誌論文] SPG9A with the new occurrence of an ALDH18A1 mutation in a CMT1A family with PMP22 duplication: case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Koh Kishin、Takaki Ryusuke、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Takiyama Yoshihisa
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 21 ページ: online
  • DOI: 10.1186/s12883-021-02087-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic variants in HPDL cause pure and complicated hereditary spastic paraplegia (2021)
  • 著者名/発表者名: Wiessner M, Suzuki Y, Koh K, Nan H, Ishiura H, Tsuji S, Takiyama Y, Baets J, Synofzik M, Schüle R, Horvath R, Houlden H, Bartesaghi L, Lee HJ, Ampatzis K, Pierson TM, Senderek J.
  • 雑誌名: Brain 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/brain/awab041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Nepalese family with an REEP2 mutation: clinical and genetic study (2021)
  • 著者名/発表者名: Nan Haitian、Takaki Ryusuke、Hata Takanori、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00882-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spastic Paraplegia with Paget's Disease of Bone due to a <i>VCP</i> Gene Mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi、Kawarabayashi Takeshi、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa、Ikeda Yoshio、Shoji Mikio
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 ページ: 141～144
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4617-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel mutation in ATP13A2 associated with a complicated form of hereditary spastic paraplegia (2020)
  • 著者名/発表者名: Odake Yasuko、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Yamada Masahito、Yoshita Mitsuhiro
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 6 ページ: e514～e514
  • DOI: 10.1212/NXG.0000000000000514
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Japanese SPG4 Patient with a Confirmed <i>De Novo</i> Mutation of the <i>SPAST</i> Gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Nan Haitian、Okamoto Kensho、Gao Lihua、Morishima Yuto、Ichinose Yuta、Koh Kishin、Hashiyada Masaki、Adachi Noboru、Takiyama Yoshihisa
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 ページ: 2311～2315
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4599-20
• [学会発表] A clinical and genetic study of SPG80, the new type of hereditary spastic paraplegia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichinose Y, Nan H, Koh K, Tanaka M, Ishiura H, Mitsui J, Mizukami H, Morimoto M, Hamada S, Ohtsuka T, Tsuji S, Takiyama Y
  • 学会等名: The 61th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] GBA遺伝子に新規ホモ接合性ナンセンス変異を認めた遺伝性痙性対麻痺46型の姉妹例. (2020)
  • 著者名/発表者名: 三橋 泉、中馬越清隆、高紀信、瀧山嘉久、玉岡晃
  • 学会等名: 第234回日本神経学会関東・甲信越地方会