研究課題
MeCP2遺伝子変異は、Rett症候群(RTT)をはじめ、自閉症、統合失調症などを含めた様々な精神疾患・発達障害への関与が示唆されているが、発症機序の詳細は不明である。これまで、ニューロンにおけるMeCP2の機能異常がRTT発症の原因と考えられてきたが、最近グリア細胞の機能異常がRTT発症の一因である可能性が示唆されている。申請者はこれまでに、脳内免疫担当細胞ミクログリアに高発現し、細菌・ウイルス由来DNAを認識するToll様受容体9(TLR9)の遺伝子欠損マウスとMeCP2遺伝子欠損マウスを交配させ得られたTLR9/MeCP2ダブル欠損マウスでは、MeCP2単独欠損マウスと比べミクログリアの活性化が抑制され、寿命が著しく伸びることを発見した。そこで、TLR9のリガンドと想定している物質Xの阻害剤をMeCP2欠損マウスに投与したところ、MeCP2欠損マウスでみられるRTT様の表現型の改善及び寿命の延伸が観察された。次に、物質Xの阻害剤をMeCP2欠損マウスに投与し、詳細な行動解析を行った。まず、オープンフィールドテストを行った結果、MeCP2欠損マウスと比較し、物質Xの阻害剤を投与したMeCP2欠損マウスでは活動量が増加していることが明らかとなった。また、スリーチャンバーテストを行ったところ、MeCP2欠損マウスで観察される社会性の異常が物質Xの阻害剤の投与により改善することを見出した。さらに、物質Xの阻害剤を投与したマウス脳ではニューロンのスパイン形成異常も改善していることがわかった。
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Cell Reports
巻: 23 ページ: 109124
10.1016/j.celrep.2021.109124
