血中alpha-synucleinの解析で明らかになる病態特異的な伝播メカニズム

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16928
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥住 文美 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (90826075)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: Alpha-synuclein / RT-QuIC / パーキンソン病 / 多系統萎縮症

研究実績の概要

パーキンソン病(PD)および多系統萎縮症(MSA)は進行性の神経変性疾患である。PDとMSAは臨床的には異なる症状を示す疾患であるが、ともにαシヌクレイン(AS)を原因タンパク質としている。両疾患を鑑別するためには注意深い神経学的診察が必要だが、神経内科の専門医でさえも難しい場合が多い。また、一般採血や画像検査では確定診断は困難である。そのため、鑑別診断が可能となる疾患特異的なバイオマーカーの同定・確立が必要である。また近年、PDやMSAに対する進行阻止を目的とする先制医療の確立も重要視されている。本研究では、タンパク質凝集の観点から①診断バイオマーカーの確立、②伝播様式の解明、③新規治療法の開発を目標としている。
我々は、異常タンパク質を増幅する技術であるRT-QUIC (Real-time quaking-induced conversion)を利用することでPDおよびMSA患者の体液中の微量ASを検出することに成功した。今年度は、この技術を用いて、①②について研究を進めた。
①のレヴィ小体病の診断バイオマーカーとしての血液ASシードの有用性の検討については、本年度はPD患者100人、健常人50人、MSA患者15人について検討を行った。凝集体形成速度によりパーキンソン病と健常者は感度96.7%、特異度86.2%、area under curve (AUC) 0.95で分けられ、多系統萎縮症とは感度64.1%、特異度88.9%、AUC 0.77で分けられた。
②のASシードの凝集・伝播様式の解析については、PDおよびMSA患者の血液から得られた凝集体をマウス脳内へ注入し、伝播の広がりについて検討した。3ヶ月、6ヶ月、1年後に関して確認している。PDおよびMSA由来ASシードでは凝集の広がりが異なる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究開始当初に予定していたマイルストーンは今年度までに、①のレヴィ小体病の診断バイオマーカーとしての血液ASシードの有用性の検討および②のASシードの凝集・伝播様式の解析を行うことであった。
①に関してはPD患者100人、健常人50人、MSA患者15人について検討を終了しており、高い感度特異度を呈することが分かった。
②に関してはASシード投与1年後に関しては現在解析中であるが、PDおよびMSA由来ASシードは異なる伝播様式を呈する可能性を示している。
上記より、進捗状況は概ね順調に進展していると判断している。

今後の研究の推進方策

今年度は、ASおよびMSA由来ASシードの伝播様式に関わる因子について、各々の疾患由来ASシードの詳細な構造および、オートファジーや炎症・免疫細胞などによる分解系に違いがあるかについて着目して解析していく。さらに治療開発として抗体作成やアフェレシス療法による治療法開発を目標とする。

次年度使用額が生じた理由

使用する予定で考えていた消耗品の注文と納期が間に合わず今年度中に購入できなかった。そのため来年度に繰り越した。
次年度に繰り越したものについてはすでに注文済みであり、次年度の納品で使用する。
また、来年度の予算は計画に則って、消耗品の購入および、学会発表のための出張費に充てることを予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Preserved proteinase K-resistant core after amplification of alphasynuclein aggregates: Implication to disease-related structural study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga A, Yamanaka T, Miyazaki H, Okuzumi A, Hiyama A, Murayama S, Nukina N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 522 ページ: 655-661
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.142.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson's disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, Ichinose Y, Shindo K, Takiyama Y, Hamaguchi T, Yamada M, Farrer MJ, Uchiyama Y, Akamatsu W, Matsuda J, Hattori N
  • 雑誌名: Brain 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/brain/awaa064
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nonmercaptalbumin as an oxidative stress marker in Parkinson's and PARK2 disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno SI, Hatano T, Okuzumi A, Saiki S, Oji Y, Mori A, Koinuma T, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Kondo A, Yoshikawa N, Nojiri T, Kurano M, Yasukawa K, Yatomi Y, Ikeda H, Hattori N
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 7 ページ: 307-317
  • DOI: 10.1002/acn3.50990
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutations in CHCHD2 cause α-synuclein aggregation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Nishioka K, Meng H, Takanashi M, Hasegawa I, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Li Y, Yoshino H, Mori A, Okuzumi A, Yamaguchi A, Nonaka R, Izawa N, Ishikawa KI, Saiki H, Morita M, Hasegawa M, Hasegawa K, Elahi M, Funayama M, Okano H, Akamatsu W, Imai Y, Hattori N
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 28 ページ: 3895-3911
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz241
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma metabolite biomarkers for multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Ishikawa KI, Saiki S, Hatano T, Oji Y, Okuzumi A, Fujimaki M, Koinuma T, Ueno SI, Imamichi Y, Hattori N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 27 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and alpha-synuclein stability through membrane remodeling (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T, Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci 巻: 116 ページ: 20689-20699
  • DOI: 10.1073/pnas.1902958116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuromelanin or DaT-SPECT: which is the better marker for discriminating advanced Parkinson's disease? (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi A, Hatano T, Kamagata K, Hori M, Mori A, Oji Y, Taniguchi D, Daida K, Shimo Y, Yanagisawa N, Nojiri S, Aoki S, Hattori N
  • 雑誌名: Eur J Neurol 巻: 26 ページ: 1408-1416
  • DOI: 10.1111/ene.14009
  • 査読あり
• [学会発表] Parkinson’s disease-associated mutations of PLA2G6 alters the membrane dynamics and α-synuclein stability (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Hatano T, Inoshita T, Fukushima-Shiba K, Koinuma T, Yamashita C, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: 2019 International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] Serum non-mercaptalbumin as a potential biomarker in Parkinson’s disease and related disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno S, Hatano T, Okuzumi A, Saiki A, Oji Y, Mori A, Koinuma T, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Yasukawa K, Yatomi Y, Ikeda H, Hattori N
  • 学会等名: 2019 International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] PARK2の白質障害は酸化ストレスマーカーと関連する (2019)
  • 著者名/発表者名: 波田野 琢, 鎌形 康司, 濃沼 崇博, 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 堀 正明, 青木 茂樹, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] 拡散テンソル画像を用いたPARK2の白質変化について (2019)
  • 著者名/発表者名: 濃沼 崇博, 波田野 琢, 鎌形 康二, 奥住 文美, 森 聡生, 王子 悠, 堀 正明, 青木 茂樹, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] alpha-synucleinの伝播抑制因子の探索と複合療法の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥住 文美, 波田野 琢, 福原 武志, 常深 泰司, 貫名 信行, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] パーキンソン病関連疾患鑑別における脂肪酸β酸化変化のバイオマーカーとしての有効性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹重 遥香, 斉木 臣二, 藤巻 基紀, 波田野 琢, 石川 景一, 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 濃沼 崇博, 上野 真一, 今道 洋子, 野尻 宗子, 天羽 拓, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] MSAとPSPの血漿バイオマーカー (2019)
  • 著者名/発表者名: 森 聡生, 石川 景一, 斉木 臣二, 波田野 琢, 王子 悠, 奥住 文美, 藤巻 基紀, 濃沼 崇博, 上野 真一, 今道 洋子, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] パーキンソン病・PARK2患者におけるバイオマーカーとしての酸化型アルブミン測定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野 真一, 波田野 琢, 奥住 文美, 斉木 臣二, 王子 悠, 森 聡生, 濃沼 崇博, 藤巻 基紀, 安川 惠子, 矢冨 裕, 池田 均, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] αシヌクレインシードのプリオン様伝播における神経回路を介した急速播種 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥住文美, 波田野琢,服部信孝
  • 学会等名: カテコールアミンと神経疾患研究会2019
  • 招待講演
• [学会発表] 脳機能ミクロネットワークを介したアルファシヌクレインの伝播 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥住文美, 波田野琢,服部信孝
  • 学会等名: これからのパーキンソン病を考える会
  • 招待講演
• [図書] Clinical Neuroscience37 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥住 文美, 波田野 琢, 服部 信孝
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 中外医学社