2021 年度実施状況報告書

リソソーム機能から探るパーキンソン病の分子病態およびその制御に基づく新規治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号	19K16998
研究機関	東北大学
研究代表者	吉田隼東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (60822905)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2023-03-31
キーワード	DNAJC13
研究実績の概要	昨年度はPARK21の原因遺伝子であるN855SDNAJJC13におけるマンノース6リン酸受容体のレトロマーによる輸送障害を明らかにし、そのほかのレトロマー関連タンパクとの結合について調べた。更にDNAJC13のレトロマー輸送にはクラスリンが関与していることも明らかなにし、変異型DNAJC13過剰発現細胞ではエンドソームの成熟障害についての結果も得た。今年度はこの結果をもとにレトロマー機能の詳細と共にパーキンソン病の病態に関与すると考えられているαシヌクレインの蓄積などを中心に研究を進めた。まず、SNX1やVPS35などDNAJC13と結合することが知られている既知のタンパクの他に変異型DNAJC13によりレトロマー輸送が障害されるM6PRについて結合を確認した。また、DNAJC13はHsc70と結合するHSP40ファミリーであることが知られており、更にHsc70ha昨年度調べたクラスリンの脱重合に必須の分子であることから、Hsc70阻害剤であるVER155008を用いてレトロマー機能についての検討も行った。その結果Hsc70阻害剤であるVER155008によってレトロマー機能が障害されることが明らかになった。それと同時にDNAJC13の凝集性についても変化する可能性のある結果を得ることができた。ただし、VER155008によってDNAJC13の凝集性が変化する直接的な証拠はまだ得られていない。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 3: やや遅れている理由 DNAJC13関連の評価については概ね順調に進んでいるが、そのほかのPD関連変異については評価途中である。
今後の研究の推進方策	レトロマー機能とαシヌクレイン蓄積の関連についてより詳細に検討する。
次年度使用額が生じた理由	前年度に購入した物品により研究を行ったことと、新型コロナの影響もあり一部の実験に制限を受けたため次年度使用額が生じた。来年度実験計画に合わせて使用を予定している。