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2020 年度 実施状況報告書

パーキンソン病はリソソーム病か?大規模臨床的・遺伝学的アプローチ

研究課題

研究課題/領域番号 19K17047
研究機関順天堂大学

研究代表者

大垣 光太郎  順天堂大学, 医学部, 准教授 (20459035)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードパーキンソン病 / 遺伝子 / リソソーム病 / 神経科学 / 次世代シーケンサー
研究実績の概要

近年リソソーム病(Lysosomal storage disorders: LSD)の1つであるゴーシェ病を引き起こすGBA遺伝子が、パーキンソン病(PD)に最も重要なリスク感受性遺伝子の1つとして報告され、GBAの病態に沿ったプレシジョンメディスンの開発が進められている。2018年欧米の国際共同研究によって、54のLSD原因遺伝子が解析された。1156例のPDを解析したDiscovery cohortではPDの56%が最低1つの病的変異を有しており、21%は複数の病的変異を有していた (Robakら, Brain.2018)。この結果は、[PDはリソソーム病である] という可能性を示したが、他の人種で検証は行われていない。LSD原因遺伝子の1つであるGBAの遺伝子変異陽性率は日本人で高く (日本人20倍、白人5倍のオッズ比) (Mitsuiら、Archives of Neurology.2009)、網羅的LSD遺伝子解析の日本人データは重要な知見を見出す可能性がある。当科DNA bankでは家族性PDの75%は原因遺伝子未同定だが、その多くがLSD原因遺伝子を有している可能性を考慮し、本課題を立案した。既に、申請者在籍研究室からGBAとは別のLSD原因遺伝子であるARSA,PSAP遺伝子変異がGBA同様にPDのリスク遺伝子として既に報告されている (Leeら、Brain.2019) (Ojiら、Brin .2020)。
今回申請者は日本人家族性PDの大規模サンプルにて54のLSD原因遺伝子を次世代シーケンサーを用いて網羅的に解析し、更なる新規PD関連遺伝子を単離し、PD病態解明を目指すことをゴールとする。現在、328例の日本人・家族性PDサンプルにおいて54のLSD原因遺伝子のターゲットリシーケンスを開始しており、今後のデータ解析・統計解析を進めていく。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

54のリソソーム病(Lysosomal storage disorders: LSD)遺伝子のうち、GBA遺伝子を除く53の遺伝子をターゲットリシーケンス解析するためのプローブをデザインした。現在、328例の日本人・家族性PDサンプルにおいて54のLSD原因遺伝子のターゲットリシーケンスを開始しており、今後のデータ解析・統計解析を進めていく。

GBAはpseudogeneのGBAP1との相同性が高く、GBAP1上には多数の変異が存在することが知られており、ターゲットリシーケンスでは変異解析が困難である。通常、サンガーシーケンスを行う場合、GBAP1を増幅しないprimer designで複数回のPCRが必要になる。今回我々は、GBAの多数例を効率よく解析するため、ロングリードシークエンシング技術の1つであるナノポアシーケンサーを用い、GBAの多数例解析を開始した。現在データ解析中である。

今後の研究の推進方策

54の遺伝子解析から得られた遺伝子情報の中から、家族性PD患者群に共通する遺伝子変異を抽出し、パブリックデータベースの遺伝子情報などを用いフィルターにかけ、新規原因遺伝子候補・感受性遺伝子候補を絞り込む。
原因遺伝子探索においては、家系内遺伝子解析なども追加し、co-segregation studyを進める。候補遺伝子において、追加の家族性PD群・孤発性PD群・in-houseコントロール群のサンプルを用い、大規模スクリーニングを行い、変異陽性家系・変異陽性患者を抽出し、病的意義の確認を進める。原因遺伝子が単離された場合は、その臨床像や可能であれば病理像の関連性や孤発性PDに与える同遺伝子変異の頻度・影響力などを明らかにする。感受性遺伝子候補については、Gene burden testなども含めた統計学的解析で発症に関与する可能性を確認する。
新規原因遺伝子候補・感受性遺伝子単離後は、細胞実験・動物実験などの機能解析を進めリソソーム機能障害を治療ターゲットとした創薬を目指すのみならず、リソソーム病のような代謝性疾患ではenzyme replacement therapyが可能でありプレシジョンメディスンの開発を目指すことが可能である。

次年度使用額が生じた理由

2020年度から現在に至るまで、新型コロナウイルス感染症の感染拡大に伴い、3度の緊急事態宣言が発表され、本研究も影響を受けた。結果として、遺伝子解析の進行が遅れ、次年度使用額が生じた。具体的には、共同研究先へのDNA輸送が遅れた事や、全国的にフィルターチップが品切れになってしまっており、一度に多検体を実験することができなかった事などが影響した。試薬代金等は、今後予定通り使用する予定であり、研究全体における使用額・使用計画としては問題がないと考えられる。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 12件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Neuronuclear and Neuromelanin‐Sensitive Imaging for Acquired Hepatocerebral Degeneration with Parkinsonism2021

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Takashi、Ogaki Kotaro、Mori Yuko、Kamo Hikaru、Uchiyama Akira、Kamagata Koji、Nagaoka Masanori、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Movement Disorders Clinical Practice

      巻: 8 ページ: 464~468

    • DOI

      10.1002/mdc3.13166

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The identified clinical features of Parkinson's disease in homo-, heterozygous and digenic variants of PINK12021

    • 著者名/発表者名
      Hayashida A、Li Y、Yoshino H、Daida K、Ikeda A、Ogaki K、Fuse A、Mori A、Takanashi M、Nakahara T、Yoritaka A、Tomizawa Y、Furukawa Y、Kanai K、Nakayama Y、Ito H、Ogino M、Hattori Y、Hattori T et al
    • 雑誌名

      Neurobiology of Aging

      巻: 97 ページ: 146.e1~146.e13

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2020.06.017

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Parkinson’s disease: deep learning with a parameter-weighted structural connectome matrix for diagnosis and neural circuit disorder investigation2021

    • 著者名/発表者名
      Yasaka Koichiro、Kamagata Koji、Ogawa Takashi、Hatano Taku、Takeshige-Amano Haruka、Ogaki Kotaro、Andica Christina、Akai Hiroyuki、Kunimatsu Akira、Uchida Wataru、Hattori Nobutaka、Aoki Shigeki、Abe Osamu
    • 雑誌名

      Neuroradiology

      巻: Online ahead of print. ページ: ahead of print.

    • DOI

      10.1007/s00234-021-02648-4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Somnolence Preceded the Development of a Subthalamic Lesion in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder2020

    • 著者名/発表者名
      Daida Kensuke、Ogaki Kotaro、Hayashida Arisa、Ando Maya、Yokoyama Kazumasa、Noda Kazuyuki、Kanbayashi Takashi、Hattori Nobutaka、Okuma Yasuyuki
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 59 ページ: 577~579

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.2947-19

    • 査読あり
  • [雑誌論文] MR Biomarkers of Degenerative Brain Disorders Derived From Diffusion Imaging2020

    • 著者名/発表者名
      Andica Christina、Kamagata Koji、Hatano Taku、Saito Yuya、Ogaki Kotaro、Hattori Nobutaka、Aoki Shigeki
    • 雑誌名

      Journal of Magnetic Resonance Imaging

      巻: 52 ページ: 1620~1636

    • DOI

      10.1002/jmri.27019

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neuroimaging evaluation and successful treatment by using directional deep brain stimulation and levodopa in a patient with GNAO1-associated movement disorder: A case report2020

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Yuri、Ogawa Takashi、Ogaki Kotaro、Kamo Hikaru、Sukigara Tomomi、Kitahara Eriko、Izawa Nana、Iwamuro Hirokazu、Oyama Genko、Kamagata Koji、Hatano Taku、Umemura Atsushi、Kosaki Rika、Kubota Masaya、Shimo Yasushi、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 411 ページ: 116710~116710

    • DOI

      10.1016/j.jns.2020.116710

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Advanced diffusion magnetic resonance imaging in patients with Alzheimer's and Parkinson's diseases2020

    • 著者名/発表者名
      Kamagata Koji、Andica Christina、Hatano Taku、Ogawa Takashi、Takeshige-Amano Haruka、Ogaki Kotaro、Akashi Toshiaki、Hagiwara Akifumi、Fujita Shohei、Aoki Shigeki
    • 雑誌名

      Neural Regeneration Research

      巻: 15 ページ: 1590~1590

    • DOI

      10.4103/1673-5374.276326

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical characterization of patients with leucine-rich repeat kinase 2 genetic variants in Japan2020

    • 著者名/発表者名
      Li Y、Ikeda A、Yoshino H、Oyama G、Kitani M、Daida K、Hayashida A、Ogaki K、Yoshida K、Kimura T、Nakayama Y、Ito H、Sugeno N、Aoki M、Miyajima H、Kimura K、Ueda N、Watanabe M、Urabe T、Takanashi M、Funayama M、Nishioka K、Hattori N
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 65 ページ: 771~781

    • DOI

      10.1038/s10038-020-0772-4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mesial Frontal Lobe Infarction Presenting as Pisa Syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Noda Kazuyuki、Ando Maya、Jo Takayuki、Hattori Anri、Ogaki Kotaro、Sugiyama Mizuho、Hattori Nobutaka、Okuma Yasuyuki
    • 雑誌名

      Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases

      巻: 29 ページ: 104882~104882

    • DOI

      10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104882

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel GFAP p.Glu206Ala Mutation in Alexander Disease with Decreased Dopamine Transporter Uptake2020

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Takashi、Ogaki Kotaro、Ishiguro Mayu、Ando Maya、Yoshida Tomokatsu、Noda Kazuyuki、Hattori Nobutaka、Okuma Yasuyuki
    • 雑誌名

      Movement Disorders Clinical Practice

      巻: 7 ページ: 720~722

    • DOI

      10.1002/mdc3.12998

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of Disease-Associated Variants by Targeted Gene Panel Resequencing in Parkinson's Disease2020

    • 著者名/発表者名
      Daida Kensuke、Funayama Manabu、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Hayashida Arisa、Ikeda Aya、Ogaki Kotaro、Nishioka Kenya、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 11 ページ: eCollection

    • DOI

      10.3389/fneur.2020.576465

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Brain White-Matter Degeneration Due to Aging and Parkinson Disease as Revealed by Double Diffusion Encoding2020

    • 著者名/発表者名
      Kamiya Kouhei、Kamagata Koji、Ogaki Kotaro、Hatano Taku、Ogawa Takashi、Takeshige-Amano Haruka、Murata Syo、Andica Christina、Murata Katsutoshi、Feiweier Thorsten、Hori Masaaki、Hattori Nobutaka、Aoki Shigeki
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 14 ページ: eCollection

    • DOI

      10.3389/fnins.2020.584510

    • 査読あり
  • [学会発表] Detection of genetic modifiers in PRKN2021

    • 著者名/発表者名
      大垣光太郎、中岡博史、代田健祐、林田有紗、池田彩、李元哲、吉野浩代、舩山学、西岡健弥、井ノ上 逸朗、服部信孝
    • 学会等名
      第14回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • [学会発表] プレシジョンメディシスンに遺伝子診断は必要か2020

    • 著者名/発表者名
      大垣光太郎 服部信孝
    • 学会等名
      高松国際パーキンソン病シンポジウム 2020
  • [学会発表] Searching for genetic modifiers in PRKN2020

    • 著者名/発表者名
      Kotaro Ogaki, Hirofumi Nakaoka, Kensuke Daida, Arisa Hayashida, Aya Ikeda, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Manabu Funayama, Kenya Nishioka, Ituro Inoue, Nobutaka Hattori
    • 学会等名
      第61回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] プレシジョンメティスンの現状と展望2020

    • 著者名/発表者名
      大垣光太郎 服部信孝
    • 学会等名
      第38回日本神経治療学会学術集会
  • [図書] 遅発性ジスキネジア[私の治療]週刊日本医事新報 5010号2020

    • 著者名/発表者名
      大垣光太郎 服部信孝
    • 総ページ数
      1
    • 出版者
      日本医事新報

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公開日: 2021-12-27  

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