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2019 年度 実施状況報告書

STLV-1感染初期のウイルス動態・免疫応答解析によるHAM病態の理解

研究課題

研究課題/領域番号 19K17049
研究機関聖マリアンナ医科大学

研究代表者

山内 淳司  聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 助教 (80760347)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードHAM / HTLV-1 / 免疫抑制薬 / 腎移植
研究実績の概要

HTLV-1関連脊髄症(HAM)は、HTLV-1感染者の約0.3%のみに発症する希少神経難病である。多くの感染者は生涯無症候であることや、動物モデルがないことから、感染初期のウイルス免疫学的動態や、HAMの発症メカニズムは不明な点が多い。我々はHTLV-1陽性ドナーからの腎移植によって新規に感染したレシピエントは移植後早期に極めて高率にHAMを発症することを見出し、腎移植における特殊な環境が感染初期のHTLV-1制御を困難としHAMの発症を促進している可能性に着目し、本研究を計画した。
本研究は、腎移植におけるHTLV-1新規感染という特殊環境がウイルス動態や免疫応答に与える影響について解析し、HAMの発症機構の解明につながる情報を得ることを目的としている。当初の計画では、HTLV-1のサル類縁ウイルスであるSTLV-1をニホンサルに感染させるモデルを用いて、感染早期のSTLV-1の動態・宿主の免疫応答、それらに対する免疫抑制療法を含む腎移植の影響を解析することを予定していた。サルの確保と感染細胞株の感染効率に問題が生じたため、初年度はニホンザルからカニクイザルへの変更、感染効率のよい感染細胞株の検索・確保を行った。結果として、より確保の容易なカニクイザルを用いた、より感染効率の良い感染細胞株による研究継続が可能となり、よりよい研究環境を構築することができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究では、HTLV-1のサル類縁ウイルスであるSTLV-1をサルに感染させるモデルを用いて、感染早期のSTLV-1の動態・宿主の免疫応答、それらに対する免疫抑制療法を含む腎移植の影響を解析することを計画していた。以下の2つの問題が生じたが、適切に対応し研究を継続するよい環境を整えることができた。
1.当初、STLV-1の自然宿主であるニホンザルを実験に用いることを計画していたが、十分な匹数を確保することが困難となった。動物実験の経験が豊富な研究施設や企業を調査・協議し、カニクイザルで研究を継続ことが可能となった。
2.カニクイザルもSTLV-1の自然宿主であるが、STLV-1感染細胞株を投与することによる感染効率が低いことがわかり、より感染効率のよい細胞株を探索した。結果として、カニクイサルに感染効率の良いHTLV-1感染細胞株を同定し、使用できることとなった。同細胞株がカニクイザルに効率よく感染することを既に確認している。

今後の研究の推進方策

初年度は上記の問題が生じたが、適切に対応することにより、よい環境を整えることができた。今年度は、HTLV-1感染カニクイザルモデルを用いて、当初の計画通り、以下の解析を継続していく。
1. HTLV-1感染初期のウイルス動態・免疫応答の解析:(1)感染初期のHTLV-1感染拡大の機序に関する解析。ア. 感染細胞(プロウイルス量)の増加速度、イ. 感染細胞の増加様式(感染細胞増殖と細胞間新規感染の感染拡大への寄与度)の解析。(2) 感染初期のHTLV-1に対する免疫応答に関する解析。ア. STLV-1に対する抗体産生に関する解析、イ. 細胞傷害性T細胞(CTL)の解析、ウ. サイトカイン反応の解析。
2.HTLV-1の増殖および抗HTLV-1免疫に対する免疫抑制療法の影響に関する解析:免疫抑制薬を投与したHTLV-1感染細胞株感染モデルの血液検体を用いて上記1(1)・(2)と同様の解析を行い、免疫抑制療法の影響を明らかにする。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 3件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.2020

    • 著者名/発表者名
      Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 117(21) ページ: 11685-11691

    • DOI

      10.1073/pnas.1920346117.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids.2020

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Hasegawa D, Tsutsumi S, Nagasaka M, Coler-Reilly A, Inoue E, Takata A, Hasegawa Y, Yamano Y.
    • 雑誌名

      J Neurol Neurosurg Psychiatry

      巻: 91(3) ページ: 321-323

    • DOI

      10.1136/jnnp-2019-321955.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Real-World Clinical Course of HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP) in Japan.2019

    • 著者名/発表者名
      Tsutsumi S, Sato T, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, Hasegawa D, Nagasaka M, Coler-Reilly A, Inoue E, Takata A, Yamano Y.
    • 雑誌名

      Orphanet Journal of Rare Diseases

      巻: 14(1) ページ: 227

    • DOI

      10.1186/s13023-019-1212-4.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis.2019

    • 著者名/発表者名
      Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, Fujioka S, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Hasegawa Y, Yamano Y, Tsuboi Y.
    • 雑誌名

      Front Microbiol

      巻: 10 ページ: 2110

    • DOI

      10.3389/fmicb.2019.02110

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] HAMの病態とHTLV-1感染細胞の異常2019

    • 著者名/発表者名
      山内淳司、山野嘉久.
    • 雑誌名

      細胞

      巻: 51(10) ページ: 20-23

  • [雑誌論文] 腎移植におけるHTLV-1感染のリスク2019

    • 著者名/発表者名
      山内淳司, 山野嘉久, 湯沢賢治
    • 雑誌名

      移植

      巻: 54(6) ページ: 305-307

    • DOI

      https://doi.org/10.11386/jst.54.6_305

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 臓器移植候補者のHTLV-1感染診療アルゴリズムの普及・啓発2020

    • 著者名/発表者名
      山内淳司, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久, 湯沢賢治.
    • 学会等名
      第53回日本臨床腎移植学会
  • [学会発表] High risk of HAM/TSP after HTLV-1 infection via kidney transplantation: A nationwide survey in Japan.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi J, Yamano Y, Matsuoka M, Ichimaru N, Nishikido M, Shibagaki Y, Sugitani A, Nakamura N, Mieno M, Yuzawa K.
    • 学会等名
      The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
    • 国際学会
  • [学会発表] Progress report on a long-term study of anti-CCR4 antibody (mogamulizumab) in patients with HAM/TSP.2019

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Inoue E, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
    • 学会等名
      The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
    • 国際学会
  • [学会発表] HAMの短期歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性2019

    • 著者名/発表者名
      山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
    • 学会等名
      第37回日本神経治療学会学術集会
  • [学会発表] HTLV-1関連脊髄症のヒストリカルコントロールとして利用可能な病歴データの収集分析2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
    • 学会等名
      第37回日本神経治療学会学術集会
  • [学会発表] HAM診療ガイドライン策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査2019

    • 著者名/発表者名
      八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄,山野嘉久.
    • 学会等名
      第37回日本神経治療学会学術集会
  • [学会発表] HAM患者レジストリより収集分析されたHAM患者のリアルワールドデータ2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
    • 学会等名
      第31回日本神経免疫学会学術集会
  • [学会発表] HAM患者における短期の歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性2019

    • 著者名/発表者名
      山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
    • 学会等名
      第6回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] HAM診療ガイドライン2019策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査2019

    • 著者名/発表者名
      八木下尚子, 高橋克典, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
    • 学会等名
      第6回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] Nationwide survey of HTLV-1-infected kidney transplant recipients in Japan.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi J, Yamano Y, Matsuoka M, Ichimaru N, Nishikido M, Shibagaki A, Nakamura N, Mieno M, Yuzawa K.
    • 学会等名
      The 2019 American Transplant Congress (ATC)
    • 国際学会
  • [図書] 南江堂2019

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久, 他:「HTLV-1関連脊髄症(HAM)診療ガイドライン2019」作成委員会
    • 総ページ数
      181
    • 出版者
      南江堂
    • ISBN
      978-4524226344
  • [備考] 難病治療研究センター

    • URL

      http://nanchiken.jp/

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公開日: 2021-01-27  

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