研究課題
統合失調症のバイオマーカーとして期待されている脳波反応「ミスマッチ陰性電位（mismatch negativity: MMN）」は、感覚入力の予測誤差を反映すると言われている。ドパミン神経も外部刺激に対して活動応答することで予測誤差信号を伝達し、認知機能を調節する。近年、過剰なドパミン放出による予測誤差伝達の破綻が、統合失調症の発症要因の一つになっていると考えられているが、MMNに対するドパミンの役割はわかっていない。本研究では、MMNの神経基盤の一端を明らかにするために、ラットを用いてドパミン神経活動と聴覚MMNの関連性を検討することを目的としている。これまでの本研究から、サイトカインの一種である上皮成長因子（EGF）を新生仔期に投与した統合失調症モデルラットが音程MMNの低下を示すことが明らかになった。このモデルラットは中脳ドパミン神経の過剰発火を示すことが既に明らかにされており、音程MMN障害とドパミン神経活動異常との関連性が示唆された。ラットにおける音長MMNの実験系が確立されていないことから、様々な周波数の純音刺激を用いて音長MMNを観察するために適当な周波数を検討した。その結果、ラット可聴域中央付近の周波数の刺激音が予測誤差を反映する音長MMNを出現させることが明らかになった。この確立した実験系を用いてEGFモデルラットの音長MMNを評価した結果、統合失調症患者と同様の音長MMNの低下と神経オシレーションの異常が観察された。現在、ドパミンD2受容体アゴニストやアンタゴニストを用いた薬理学的解析をおこなっており、ドパミン受容体の活性変化がMMNの大きさに影響を及ぼすことが見い出されつつある。
2: おおむね順調に進展している
ラットにおける音長MMNの実験系を確立し、ドパミン神経活動異常を呈する統合失調症モデルラットでMMNの障害を見出すことができたことは大きな進歩だと考えられる。さらに現在、ドパミンD2受容体アゴニストやアンタゴニストを用いて、実際にドパミンがMMNに影響を与えることを見出しつつあるため、おおむね順調に進展していると判断した。
統合失調症モデルラットの音長MMNの研究結果をまとめて国際論文として発表する。ドパミン操作によるMMNの変化を解析するために、ドパミンアゴニストやアンタゴニストを用いた研究をこのまま進める。さらに、中脳ドパミン神経特異的な影響を明らかにするために、薬理遺伝学的解析を用いた実験を行う。実際には、ドライバーラットの中脳ドパミン神経核にAAVベクターを用いてデザイナー受容体を神経種特異的に発現させ、CNO依存的にドパミン発火を誘導または抑制した際のMMNの変化を解析する。MMN課題中のドパミン神経活動のユニット計測も時間の許す限りおこないたい。
すべて 2019 その他
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 備考 (1件)
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https://www.bri.niigata-u.ac.jp/~molecular/
