研究課題
近年、従来のモノアミン仮説に加え、うつ病患者の脳内においてグルタミン酸による神経伝達系の異常が示唆されている。シナプス周辺部の過剰な細胞外グルタミン酸は、細胞毒性や神経活動異常を生じるため、通常はアストロサイトに局在するグルタミン酸輸送体（GLT-1およびGLAST）により厳密に制御されているが、うつ病患者では、何らかの理由によりその均衡が崩れている可能性がある。そこで、我々はうつ病症状の改善が期待できる薬剤として、GLT1、GLASTの発現増加を誘導するアルンジン酸に着目した。本研究ではこれまでに、慢性ストレスうつ病モデルマウスのうつ病関連行動に対するアルンジン酸の薬効評価を行い、慢性社会的敗北ストレスモデルにおいて認められる数種類のうつ病様行動がアルンジン酸投与群において減少していることを明らかにすることができた。本年度にはアルンジン酸のうつ病改善効果が他のうつ病モデルに対しても有効であるか検討するため、LPS（リポ多糖：エンドトキシンとして作用し、炎症を誘導する）投与による急性ストレス誘導うつ病モデルを用いて、その異常行動に対するアルンジン酸の薬効評価を実施した。現在までに、LPS投与によって観察される尾懸垂試験における無動時間の増加と、性的アンヘドニア評価における雌への接触時間低下に対して、アルンジン酸投与が改善効果をもたらす傾向を示す結果を得ることができた。また、ストレス負荷およびアルンジン酸投与によるGlt1およびGlastのmRNA発現量の変動をqPCRにより解析し、アルンジン酸投与により発現が変動する脳領域の特定を試みた。その結果、慢性社会的敗北ストレス付加マウスの海馬におけるGlt1のmRNAは非ストレス群と比較して減少し、またアルンジン酸の投与により改善が見られた。今後、Glastや他の脳領域についても同様の解析を行う予定である。
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