| 研究課題/領域番号 |
19K17125
|
|---|
| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
|---|
研究代表者 |
小川 眞太朗 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第三部, 流動研究員 (00756984)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
|
| キーワード | プラズマローゲン / エタノールアミン / 精神疾患 / バイオマーカー / FDG-PET / 脳脊髄液 / ラット / 前臨床研究 |
|---|
| 研究実績の概要 |
プラズマローゲン摂取による精神疾患の新たな治療法の可能性を検討するため、多様な精神疾患様行動を誘発する社会的隔離ストレスを負荷したラットを用い、対照群とストレス負荷群、0.1%重量プラズマローゲン添加飼料を投与したストレス負荷群とで行動試験を実施した。その結果、新奇環境摂食抑制試験・高架式十字迷路試験・プレパルス抑制試験・明暗箱試験・スクロース選好試験において、ストレス負荷による有意な行動変容は観察されなかった。
このことから、我々は多様な精神疾患様行動を引き起こすことが知られ、多くの先行研究で用いられているリポポリサッカリド (lipopolysaccharide,LPS) 投与モデルにおける検討も試みた。① 通常飼料を投与し生理食塩水を７日間腹腔内投与した群・② 通常飼料＋７日間LPS投与群・③ 0.1%プラズマローゲン添加飼料＋7日間LPS投与群、の３群を設定した。これらのラットで行動解析を実施したところ、プレパルス抑制試験およびスクロース選好試験において群間に行動上の有意な差異が見られた。生体内でのプラズマローゲンとCSFエタノールアミン濃度との関連や、精神疾患様行動に関連する機序およびバイオマーカーを検討するため、これらの動物から脳脊髄液や血液由来試料、脳組織を採取し、現在、解析を進めている。
また、プラズマローゲン摂取についての抗うつ様作用を検討し前臨床でのエビデンスを構築するため、[18F]fluorodeoxyglucose (FDG) をトレーサーとした陽電子断層撮像法 (positron emission tomography, PET) を実施した。① 通常飼料＋７日間生理食塩水群・② 通常飼料＋７日間LPS群・③ 0.1%プラズマローゲン添加飼料＋７日間LPS群の３群において、 [18F]FDG の脳部位ごとの取込みについて解析を進めている。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
社会的隔離ストレス負荷モデルにおいては、動物のグループセットによる行動解析結果のばらつきが非常に大きく、その状況を踏まえて急きょ異なる精神疾患モデルも併用しての検討に切り替えたため、その準備のために想定していたよりも多くの時間を費やす結果となった。
|
| 今後の研究の推進方策 |
今後の研究推進の方向性として、まずはこれまでの行動解析に用いたラットから採取した生体試料について多角的な検討を行なう。対照群・精神疾患モデル群・プラズマローゲン添加飼料投与＋精神疾患モデル群の３群間において、赤血球膜・血漿・脳組織中のプラズマローゲン濃度の比較を行なう。さらにそれらのプラズマローゲン濃度と脳脊髄液中のエタノールアミン濃度の相関を解析する。また、精神疾患の機序に関連すると示唆されているモノアミン系神経伝達物質の代謝物である5-HIAAおよびHVAや、炎症性サイトカイン類のCSF中濃度の解析を行ない、それらの群間での変化や体内のプラズマローゲン動態との相関を明らかにする。以上により、プラズマローゲンに着目しての精神疾患様行動に関連する機序の検討や、バイオマーカーとしての有用性の検討、そしてプラズマローゲン摂取による精神疾患の新しい治療法の可能性の検討を行なう。
次に、向精神作用とプラズマローゲンの動態の関連を確認することで、生体内プラズマローゲンの精神疾患バイオマーカーとしての有用性について追加的な検討を行なう。具体的には、精神疾患モデルラットに抗うつ薬または抗不安薬、内因性カンナビノイド代謝酵素である脂肪酸アミド水解酵素 (FAAH) の阻害剤を投与し、これらの動物において行動解析を行なったのちに赤血球膜・脳組織中のプラズマローゲン量を測定し、体内のプラズマローゲン動態と向精神作用との関連を検討する。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
こちらの表にある次年度使用額 415,650円 のうち、前倒し請求を行なった金額が400,000円含まれているが、その時点での予定としては、測定用kitの購入およびkitによる解析を当初予定よりも早めて今年度内に行なう予定であった。しかし、測定kitによる解析までは今年度内に達することができる見通しが立たなくなったため、それらの解析については当初予定どおり次年度に行なうこととなった。ゆえにこちらの次年度使用額については、翌年度分請求額と合わせて今後解析を行なうために使用する。
|
