スプライシング修正による日本人ガラクトシアリドーシスの新規治療法の開発

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17298
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 坊 亮輔 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (10749188)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ガラクトシアリドーシス / CTSA遺伝子 / ライソソーム病

研究成果の概要

ガラクトシアリドーシスの日本人では IVS7＋3A>Gが高頻度にみられ軽症例が多い。今回、本バリアントが軽症の症状を呈するメカニズムに関して解析を行い、さらにアンチセンスオリゴヌクレオチド（AO）によって修正を行うことで新規治療法になりうるかを検証した。患者リンパ球より作成したcDNAの解析や、mini-geneを用いたin vitroの研究ではexon7の欠失したmRNAに加えて2塩基の"gt"が挿入された新規のスプライシング産物がえられ軽症化に関わる可能性が示唆された。本検討ではAOによる治療効果は確認できなかったが、新規疾患メカニズムにつながりうるスプライシング産物を認めた。

自由記述の分野

先天代謝異常症

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、日本人ガラクトシアリドーシス患者に多くみられる遺伝子変異に関して検討をおこなった。従来本変異による軽症化の機序は、通常のｍRNA産物が一部で産生されるためと考えられていた。しかし本研究から、本変異からの正常mRNAは確認できず、exon7が欠失したうえで2塩基の挿入がみられる新規のスプライシング産物が認められた。これは従来想定されていたものとは異なる機序で臨床像に影響を与えている可能性を示唆している。本研究ではスプライシングを修正し正常化させる薬剤の同定まではできなかったが、新規の治療対象となりうる軽症化のメカニズムに関しての新たな知見が得られた。