| 研究実績の概要 |
STAT1の機能獲得型（GOF）変異は、慢性の皮膚粘膜カンジダ感染（CMC）を主要症状とするが、一部のSTAT1-GOF変異では、多腺性内分泌不全症などの複合型免疫不全症を合併する重症例が存在する。本研究において、重症の臨床像を呈するとされるT385M変異、および本疾患の好発変異であるR274変異の症例を同定した。同定されたT385M変異の2症例は臨床的に重症度に相違があり、同一変異においても重症度が異なることが判明した。重症化する因子を同定するために、IFN-γ刺激による特異的な遺伝子発現に関する検討を行なった。健常者、患者3例（T385M変異：2例, R274Q変異：1例）の末梢血から分離した、CD3+CD4+ヘルパーT細胞、CD3+CD8+キラーT細胞をIFN-γで刺激し、刺激後の網羅的な遺伝子発現プロファイルをRNA-Seqで解析した。その結果、重症のT385M変異症例では、IFNγ刺激により過剰なISG（Interferon-stimulated genes）の発現増強を認めた。一方で、軽症のT385M変異症例とR274Q変異は、ISGの発現増強を認めず、類似した遺伝子発現プロファイルを示していたが、特定の遺伝子発現に明確な関連を見いだせなかった。
次にSTAT1-GOF変異は脱リン酸化障害を示すことに着目し、T385 M変異の重症化メカニズムを明らかにすることを検討した。STAT1-GOF変異が特定の脱リン酸化酵素に対し抵抗性を示す結果を得ており、T385 M変異に関する脱リン酸化障害の検討を行う。特定の脱リン酸化酵素を絞り込み、脱リン酸化障害と重症化のメカニズムを解明した。
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