| 研究課題/領域番号 |
19K17342
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
山田 茉未子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60835601)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | スプライシング / RNAシーケンシング / 統合解析 |
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| 研究実績の概要 |
これまでがんゲノム領域では注目されていたが、小児科領域の遺伝子診断では検証されてこなかった、ゲノム変異が検出されたゲノム変異がmRNAのスプライシングに及ぼす影響について網羅的な検討を行った。がん研究分野で開発されたベイズ・ネットワーク理論に基づくSAVNet解析アルゴリズムを適用し、遺伝性疾患の患者個体のレベルでスプライス異常を考慮したゲノム・トランスクリプトーム統合的解析を実現することを目指した。既存データベースである1000 Genome project由来の英国人・フィンランド人エクソームデータとそのゲノムデータに対応したGeuvadis projectからのRNA-seqデータを統合的に解析した。ゲノム変異がスプラシング異常を惹起すると共に、生成されるトランスクリプトを評価すると従来のエクソーム解析ではサイレント変異あるいはミスセンス変異として認識されていた変異が、ナンセンス変異あるいはフレームシフト変異を起こすことが解明され、ゲノム解析技術の向上に貢献する結果を得た。この研究結果は論文として掲載し、学術発表として2019年度に欧州人類遺伝学会で若手優秀演題候補に選出され口演発表した他、日本先天異常学会、日本人類遺伝学会で報告した。
本研究の臨床応用として、Oral-Facial-Digital症候群の19番目の原因遺伝子としてIFT172の提唱(米国西海岸小児科学会で口演、米国人類遺伝学会で発表)、シュワッハマン・ダイアモンド症候群における親遺伝子と偽遺伝子の遺伝子転換、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症の新規原因遺伝子であるLSRの発見に至った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
既存の公開データであるエクソーム・トランスクリプトーム解析データを用いることで、SAVNet解析アルゴリズムの生殖細胞系列変異への適用の有用性が示されたが、多くの症例を通じて医療実装としての有用性を示すことができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
疾患原因の究明のために、スプライシング異常に基づくものを検出するために、ロングリード解析を用いた解析技術も取り入れ研究を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
初年度、細胞株を用いることなく、患者の実検体を解析することで、多くの興味深いデータが得られた。解析技術の精度を高め、変異の検出率を向上させるためにもロングリード解析や解析の外部注文費用は次年度へ持ち越す予定とした。
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