酸化的DNA傷害修復酵素欠損マウスを用いたNASH肝発癌機序の解明および治療応用

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17405
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 田中 信悟 札幌医科大学, 医学部, 助教 (60561024)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: NASH / NAFLD / MUTYH / モデルマウス / 鉄過剰

研究成果の概要

申請者らは酸化的DNA傷害修復酵素MUTYH欠損マウスに高カロリー・高酸化ストレスを負荷した新規NASHモデルマウスを作成した.本研究は同マウスの評価および新規抗酸化療法の開発を目的とした. 高脂肪，高コレステロール食+鉄過剰食(HFHC+Fe)を給餌したマウスの肝組織内に酸化ストレスの指標とされる4-HNEおよび8-OHdG量の増加を認めた．MUTYH-nullマウスにHFHC+Feを給餌したところ25%のマウスに肝腫瘍を認めた．遺伝子発現を比較したところ，ヒトの肝細胞癌で比較的高頻度に認められるWnt/β cateninシグナル異常の関与が明らかとなった．

自由記述の分野

消化器病学，肝臓病学，NASH，酸化ストレス

研究成果の学術的意義や社会的意義

マウスモデルとヒトの類似性を考える上で，NASHをメタボリック症候群の肝臓部分症として捉えることが重要視され，肥満やインスリン抵抗性を示さないマウスモデルの使用が減少している．例として，メチオニン・コリン欠乏食モデルは従来広く使用されてきたが，体重減少，低血糖，低インスリン血症を呈するなど，メタボリック症候群と正反対の表現型を呈する．
ヒトのファストフードに類似した食餌を与え肥満となり，かつ酸化ストレス負荷を与えることで肝発癌をきたす本マウスは，これまで報告されたマウスの様々な問題点を解決できる可能性がある．