| 研究課題/領域番号 |
19K17456
|
|---|
| 研究機関 | 福井大学 |
|---|
研究代表者 |
野阪 拓人 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (70748441)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| キーワード | 肝細胞がん / エイコサノイド / アラキドン酸 / ロイコトリエン / マクロファージ |
|---|
| 研究実績の概要 |
進行肝細胞がんの進展制御は、現治療法では未だ困難であり、詳細な進展機構の解明と、それに基づく治療法の開発が重要な課題である。申請者は、アラキドン酸を基質に生成される生理活性脂質（エイコサノイド）が炎症関連腫瘍進展分子であることに注目して、肝細胞がん肺転移の新規進展機構を報告してきた。本研究では肝細胞がんにおけるエイコサノイドの腫瘍進展機構を解明し、産生制御薬による治療法の確立を目指している。
2019年度（初年度）および2020年度において、肝細胞がん患者手術検体標本および、肝細胞がんマウスモデルを用いて、以下の点を明らかにした。
① 5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）はロイコトリエン（LT）産生に関わる酵素である。肝細胞がん手術検体60症例において腫瘍内5-LOX高発現群は低発現群と比較し、術後再発期間・全生存期間が不良であった。 ② 経門脈的肝癌マウスモデルで5-LOX阻害薬（Zileuton）投与によりKi-67・CD133・CD90陽性腫瘍細胞数が減少し腫瘍増大が抑制された。 ③ マウス、ヒト肝がん細胞株におけるLTB4またはLTC/D/E4を添加実験では、Sphere formation assay、およびMTTアッセイで評価し、肝がん細胞の幹細胞機能および増殖能が亢進することを確認した。 ④ マウス、ヒト肝細胞がん組織におけるに5-LOX発現細胞を同定するため、蛍光免疫多重免疫染色法を行い、5-LOX発現細胞は腫瘍内マクロファージであることを示した。 ⑤ マウス肝細胞がん組織において、正常肝と比較し、マクロファージ誘導能を有するケモカインCCL2の発現上昇を確認した。
以上の実験結果から、肝細胞がんにおいて、腫瘍内マクロファージがLT産生候補細胞であること、LTが肝細胞癌のがん幹細胞の誘導または増殖に関与している可能性が示唆された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の予定通り、肝細胞がん肝内転移マウスモデルを用いてエイコサノイド産生抑制による腫瘍進展抑制効果の確認、In vitro解析による分子病態学的検討、ヒト肝細胞がん病理検体を用いた臨床学的応用の可能性について検討・解析することができた。
|
| 今後の研究の推進方策 |
肝細胞がん肝内転移マウスモデルやIn vitro assayで確認された研究結果をもとに、腫瘍内マクロファージがロイコトリエンを産生し、腫瘍の幹細胞能と増殖能を活性化させている可能性が示唆された。また、マクロファージ遊走能を有するケモカインCCL2が腫瘍内へのマクロファージ浸潤を促進していることが考えられた。
上記結果をもとに、最終年度は、ケモカインレセプターノックアウトマウスを用いて、一連の細胞動態を明らかとする。また、浸潤後にロイコトリエンを産生するメカニズムを検証する。
|
