肝細胞がん微小環境におけるエイコサノイド関連腫瘍進展機構の解明と新規治療法の研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17456
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 野阪 拓人 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (70748441)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肝細胞がん / ロイコトリエン / がん微小環境 / 腫瘍関連マクロファージ

研究実績の概要

アラキドン酸から5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）により生成されるロイコトリエン（LT）は癌進展を促進することが知られる。本研究では臨床検体、肝癌マウスモデルを用いてLTの肝癌進展機構・産生免疫細胞の解析、標的治療の可能性について検討した。
マウス肝癌細胞株BNLをBALB/cマウスに門脈内接種し肝癌マウスモデルを作製し5-LOX阻害薬を腹腔内投与した。多重免疫蛍光染色を用いLT産生免疫細胞を解析した。肝内LT量はELISA法で測定した。増殖能はMTT assayを、幹細胞能は定量PCR法、Sphere formation assayで評価した。骨髄細胞由来マクロファージ（BMDM）と肝癌細胞の共培養を行い5-LOX発現機構を解析した。
肝癌切除86例で5-LOX高発現群38例は低発現群48例と比較し術後再発期間・全生存期間が不良であった。肝癌マウスモデルの肝腫瘍は正常肝より肝内LTB4、LTC/D/E4量が上昇し、5-LOX阻害薬により腫瘍増大が抑制された。肝癌細胞株にLTを添加すると増殖活性およびsphere数が増加し、ERK1/2のリン酸化亢進とSOX2、c-MYC発現上昇を確認した。ヒト・マウス肝癌組織の多重免疫蛍光染色では腫瘍関連マクロファージ（TAM）が5-LOX を発現していた。BMDMにGM-CSFを添加すると5-LOX発現が上昇した。多重蛍光免疫染色では肝癌細胞がGM-CSFを産生し、BMDMと肝癌細胞の共培養によりBMDMの5-LOX発現亢進を確認した。
肝癌微小環境においてTAM由来LTB4、LTC/D/E4が癌増殖能や幹細胞能を亢進し腫瘍進展させる機構を解明した。肝癌細胞が産生したGM-CSFがTAMの5-LOX発現を亢進しLT産生を促進させること、LT産生抑制により肝癌進展が制御されることが示され、臨床応用性の高い新規治療標的の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Elderly onset congenital hepatic fibrosis with portal hypertension diagnosed after recurrent cholangitis: a case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuto、Ofuji Kazuya、Nosaka Takuto、Naito Tatsushi、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Hiramatsu Katsushi、Harada Kenichi、Naiki Hironobu、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01620-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced primary adenosquamous carcinoma of the liver with a small cell carcinoma component: an autopsy case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Nosaka Takuto、Ohtani Masahiro、Namikawa Shouichi、Takahashi Kazuto、Naito Tatsushi、Ofuji Kazuya、Matsuda Hidetaka、Hiramatsu Katsushi、Imamura Yoshiaki、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 ページ: 1496～1502
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01474-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory function of interferon‐inducible 44‐like for hepatitis B virus covalently closed circular DNA in primary human hepatocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Nosaka Takuto、Naito Tatsushi、Murata Yosuke、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Hiramatsu Katsushi、Nishizawa Tsutomu、Okamoto Hiroaki、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 52 ページ: 141～152
  • DOI: 10.1111/hepr.13722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bipolar-current needle-knife with a water jet function (Jet B-knife) shortens the procedure time of endoscopic submucosal dissection for colorectal tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Katsushi、Naito Tatsushi、Akazawa Yu、Saito Yasushi、Nosaka Takuto、Takahashi Kazuto、Ofuji Kazuya、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Matsuda Mitsuru、Sakai Akito、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Surgical Endoscopy 巻: 35 ページ: 3600～3606
  • DOI: 10.1007/s00464-020-07832-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating tumor cells detected with a microcavity array predict clinical outcome in hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuto、Ofuji Kazuya、Hiramatsu Katsushi、Nosaka Takuto、Naito Tatsushi、Matsuda Hidetaka、Endo Katsuya、Higuchi Masayuki、Ohtani Masahiro、Nemoto Tomoyuki、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 ページ: 2300～2309
  • DOI: 10.1002/cam4.3790
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of idiopathic portal hypertension accompanying multiple hepatic nodular regenerative hyperplasia in a patient with systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Arisa、Matsuda Hidetaka、Hiramatsu Katsushi、Tsuji Arisa、Midori Yohei、Murata Yosuke、Tanaka Tomoko、Tohda Gen、Nosaka Takuto、Takahashi Kazuto、Naito Tatsushi、Ofuji Kazuya、Ohtani Masahiro、Imamura Yoshiaki、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 ページ: 820～826
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01348-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of immune checkpoint inhibitor-related colitis with a distinctive endoscopic finding of colonic pseudolipomatosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Naito Tatsushi、Nosaka Takuto、Takahashi Kazuto、Ofuji Kazuya、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Hiramatsu Katsushi、Imamura Yoshiaki、Ishizuka Tamotsu、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 ページ: 1431～1436
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01459-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pembrolizumab-induced autoimmune side effects of colon and pancreas in a patient with lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ofuji Kazuya、Hiramatsu Katsushi、Nosaka Takuto、Naito Tatsushi、Takahashi Kazuto、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Imamura Yoshiaki、Ishizuka Tamotsu、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 ページ: 1692～1699
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01499-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe necrotizing pancreatitis immediately after non-abdominal surgery under general anesthesia with propofol (2021)
  • 著者名/発表者名: Akazawa Yu、Ohtani Masahiro、Namikawa Shoichi、Nosaka Takuto、Takahashi Kazuto、Naito Tatsushi、Ofuji Kazuya、Matsuda Hidetaka、Hiramatsu Katsushi、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 ページ: 1798～1803
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01504-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal AA amyloidosis secondary to chronic pyelonephritis presenting with refractory diarrhea and severe hypoalbuminemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomoko、Naito Tatsushi、Midori Yohei、Nosaka Takuto、Takahashi Kazuto、Ofuji Kazuya、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Hiramatsu Katsushi、Imamura Yoshiaki、Yokoyama Osamu、Naiki Hironobu、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 ページ: 1642～1648
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01508-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Usefulness of [18F]-Fluoro-2-Deoxy-d-Glucose?Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Distinguishing Between Autoimmune Pancreatitis and Pancreatic Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohtani Masahiro、Ofuji Kazuya、Akazawa Yu、Saito Yasushi、Nosaka Takuto、Ozaki Yoshihiko、Takahashi Kazuto、Naito Tatsushi、Matsuda Hidetaka、Hiramatsu Katsushi、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 50 ページ: 1014～1019
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000001873
  • 査読あり
• [学会発表] 抗HBV効果を制御する細胞内宿主因子を用いた新たな分子免疫戦略の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野阪 拓人, 内藤 達志, 中本 安成
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 機械学習アルゴリズムを用いた腫瘍関連マクロファージの形態解析と肝癌臨床病態に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平松 活志, 野阪 拓人, 中本 安成
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 軽症・中等症COVID-19感染病態における肝障害の臨床的意義に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松田 秀岳, 野阪 拓人, 中本 安成
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 高度進行肝癌に対する多剤sequential治療におけるHAICの有用性に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田 陽介, 野阪 拓人, 中本 安成
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] ロイコトリエンによる肝癌進展機構の解析と新規治療標的の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野阪 拓人、村田 陽介、中本 安成
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤投与後肝障害のリスク因子の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大藤 和也、野阪 拓人、中本 安成
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Identification of an Interferon-Inducible Regulatory Molecule, IFI44L, for Hepatitis B Virus cccDNA in Primary Human Hepatocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuto Nosaka, Tatsushi Naito, Yasunari Nakamoto
  • 学会等名: 第63回日本消化器病学会大会
• [学会発表] 肝細胞癌の循環腫瘍細胞が発現する癌幹細胞マーカーの意義に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田 陽介, 野阪 拓人, 中本 安成
  • 学会等名: 第63回日本消化器病学会大会
• [学会発表] 抗癌剤併用免疫チェックポイント阻害剤治療後に発症する肝障害の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大藤 和也、野阪 拓人、中本 安成
  • 学会等名: 第63回日本消化器病学会大会
• [学会発表] 局所治療困難な高齢者肝癌における陽子線治療の有効性と安全性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 菅田 亮太郎、野阪 拓人, 村田 陽介, 高橋 和人, 内藤 達志, 大藤 和也, 松田 秀岳, 大谷 昌弘, 平松 活志, 中本 安成
  • 学会等名: 第25回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 肝癌局所治療困難例における陽子線治療の有効性に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野阪 拓人, 松田 秀岳, 高橋 和人, 内藤 達志, 大藤 和也, 大谷 昌弘, 平松 活志, 佐藤 義高, 玉村 裕保, 中本 安成
  • 学会等名: 第57回肝癌研究会
• [学会発表] Leukotrienes Derived from Tumor-Infiltrating Macrophages Enhance the Progression of Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuto Nosaka, Yosuke Murata, Tatsushi Naito, Kazuto Takahashi, Kazuya Ofuji, Hidetaka Matsuda, Masahiro Ohtani, Katsushi Hiramatsu, Yasunari Nakamoto
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Leukotrienes Derived from Tumor-Infiltrating Macrophages Promote Hepatocellular Carcinoma Progression (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuto Nosaka, Yosuke Murata, Tatsushi Naito, Kazuto Takahashi, Kazuya Ofuji, Hidetaka Matsuda, Masahiro Ohtani, Katsushi Hiramatsu, Yasunari Nakamoto
  • 学会等名: AASLD(American Association for the Study of Liver Diseases) The Liver Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Leukotrienes Derived from Tumor-Infiltrating M2 Macrophages Promote the Progression of Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuto Nosaka, Yasunari Nakamoto
  • 学会等名: APASL(Asian Pacific Association for the Study of the Liver) Oncology 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 福井大学学術研究院医学系部門内科学(２)分野ホームページ
  • URL: http://www-n.med.u-fukui.ac.jp/laboratory/second-internal/