消化器発癌過程におけるRegnase-1による炎症制御メカニズムの関与

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17458
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 恵荘 裕嗣 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (60760585)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: Regnase-1 / 大腸癌

研究実績の概要

本研究では消化器系臓器における発癌過程において、転写後調節を行うRNA分解酵素であるRegnase-1が果たす役割を明らかにすることを目的とした。
まず大腸癌細胞株(SW48)に対してIL-1β刺激実験を行ったところ、刺激1時間後よりRegnase-1が誘導された。 次にヒト大腸癌におけるRegnase-1発現レベルを検討するためESD検体および切除検体のパラフィン切片を用いて免疫染色を行ったところ、多数例で腫瘍部にRegnase-1の高発現を認めた。 次に大腸癌細胞株(Caco-2)を用いて、Regnase-1が標的としている候補mRNAの探索を行った結果、KIT, E2F2, CCND3, TNS4, DNMT3B, METといった複数の癌関連遺伝子のmRNA発現上昇を認め、他のcell lineでも同様の結果が得られた。さらにCaco-2を用いてRegnase-1のoverexpression実験を行 い、上記結果の裏付けを得ることができた。これらの候補遺伝子について、実際にRegnase-1によるdegradationが起こっているかどうかについてluciferase assayによる検証を行ったところ、複数の候補遺伝子についてdegradationを示唆する結果を得た。
マウス実験においては、腸管特異的にRegnase-1をノックアウトしたマウス(Villin-Cre; Reg1fl/fl; ApcMin/+)において、非ノックアウトマウスと比較して有意な大腸腫瘍の増加を認め、Regnase-1は大腸で腫瘍抑制的に働いている可能性が示唆された。この機序を解明するため、ノックアウトマウス及び非ノックアウトマウスの大腸腫瘍組織より抽出したRNAを用いてRNA-seqを行い、遺伝子発現変動を網羅的に解析したところ、免疫・癌・代謝関連といった幅広い遺伝子群に変動がみられた。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting Angiogenesis for Advanced Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuji Eso
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60(3) ページ: 321-322
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5923-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microsatellite instability analysis using multiplex polymerase chain reaction with fluorescently labeled primers for amplification of five mononucleotide repeat markers (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Eso
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50(12) ページ: 1391-1392
  • DOI: 10.1111/hepr.13542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiregional whole-genome sequencing of hepatocellular carcinoma with nodule-in-nodule appearance reveals stepwise cancer evolution (2020)
  • 著者名/発表者名: Haruhiko Takeda, Atsushi Takai, Ken Kumagai, Eriko Iguchi, Soichi Arasawa, Yuji Eso, Takahiro Shimizu, Yoshihide Ueda, Kojiro Taura, Shinji Uemoto, Ryuichi Kita, Hironori Haga, Hiroyuki Marusawa, Akihiro Fujimoto, Hiroshi Seno
  • 雑誌名: Journal of Pathology 巻: 252(4) ページ: 398-410
  • DOI: 10.1002/path.5533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Branched-chain amino acid to tyrosine ratio is an essential pre-treatment factor for maintaining sufficient treatment intensity of lenvatinib in patients with hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Eso, Shigeharu Nakano, Masako Mishima, Soichi Arasawa, Eriko Iguchi, Haruhiko Takeda, Atsushi Takai, Ken Takahashi, Hiroshi Seno
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 27(12) ページ: 913-921
  • DOI: 10.1002/jhbp.821
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current status of treatment with immune checkpoint inhibitors for gastrointestinal, hepatobiliary, and pancreatic cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Eso, Hiroshi Seno
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Gastroenterology 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1177/1756284820948773
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 3B plays a protective role against hepatocarcinogenesis caused by chronic inflammation via maintaining mitochondrial homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Eriko Iguchi, Atsushi Takai, Haruhiko Takeda, Ken Kumagai, Soichi Arasawa, Yuji Eso, Takahiro Shimizu, Yoshihide Ueda, Hiroyuki Marusawa, Hiroshi Seno
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10(1) ページ: 21268
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78151-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 治療前M2BPGi値による Lenvatinib治療適否予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 恵荘裕嗣、中野重治、三嶋眞紗子、荒澤壮一、井口恵里子、竹田治彦、高井淳、高橋健、妹尾浩
  • 学会等名: 日本消化器病学会近畿支部第114回例会
• [学会発表] Lenvatinib治療効果解析におけるRelative dose intensity(RDI)の問題点と体表面積補正Dose intensity(BSA-DI)の有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 恵荘裕嗣、中野重治、三嶋眞紗子、荒澤壮一、井口恵里子、中村文保、竹田治彦、高井淳、高橋健、妹尾浩
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 体表面積補正Dose intensity(BSA-DI)に着目した肝細胞癌に対するLenvatinib導入の最適化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 恵荘裕嗣、中野重治、三嶋眞紗子、荒澤壮一、井口恵里子、中村文保、竹田治彦、高井淳、高橋健、妹尾浩
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Dose intensity/BSA ratio(DBR)によるLenvatinib治療強度評価とその活用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 恵荘裕嗣、中野重治、井口恵里子、荒澤壮一、竹田治彦、高井淳、高橋健、妹尾浩
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝癌分子標的治療時代における造影超音波検査を用いた腫瘍血流定量評価の活用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 恵荘裕嗣、中野重治、井口恵里子、荒澤壮一、竹田治彦、高井淳、高橋健、妹尾浩
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝癌Lenvatinib治療のDose intensity維持における栄養介入の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 恵荘裕嗣、中野重治、荒澤壮一、井口恵里子、竹田治彦、高井淳、高橋健、妹尾浩
  • 学会等名: JDDW2020(第24回日本肝臓学会大会)
• [学会発表] Treatment strategy for unresectable hepatocellular carcinoma with a focus on maintaining hepatic reserve (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Eso
  • 学会等名: The 4th Joint Session between JDDW-KDDW-TDDW “Changing Paradigm in Treatment Strategy for HCC: 2020 Update”
  • 国際学会
• [学会発表] 肝癌分子標的治療時代における造影超音波を用いた腫瘍血流定量評価の活用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 恵荘裕嗣、中野重治、荒澤壮一、井口恵里子、竹田治彦、高井淳、高橋健、妹尾浩
  • 学会等名: 日本超音波医学会第93回学術集会
• [学会発表] 高齢者に対する肝癌Lenvatinib治療におけるDose intensity維持の介入可能要件 (2020)
  • 著者名/発表者名: 恵荘裕嗣、中野重治、荒澤壮一、井口恵里子、竹田治彦、高井淳、高橋健、妹尾浩
  • 学会等名: 第56回日本肝癌研究会
• [学会発表] Lenvatinib治療効果予測におけるM2BPGiの有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 恵荘裕嗣、中野重治、三嶋眞紗子、荒澤壮一、井口恵里子、竹田治彦、高井淳、高橋健、妹尾浩
  • 学会等名: 第23回日本肝がん分子標的治療研究会