サルコペニアに着目した膵癌進展抑制

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17480
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 佐藤 裕基 旭川医科大学, 医学部, 客員助教 (20747373)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 膵癌 / サルコペニア / 同所移植モデル / 液性因子 / 骨格筋 / 筋代謝 / マウス膵癌モデル

研究実績の概要

本研究では、マウス筋芽細胞とマウス膵癌細胞株との共培養（In vitro系）と同膵癌細胞株の免疫不全マウスへの同所移植モデル（In vivo系）を中心とし、膵癌に伴う骨格筋量低下の機構解明を目指した。これまでの検討からin vitro系では、マウス膵癌細胞株は筋芽細胞の分化を有意に抑制する結果を得た。さらに筋芽細胞の網羅的遺伝子発現解析結果から、特定の液性因子が分化抑制に関与している可能性が示された。この液性因子は膵癌の悪性度に比例して、発現量が増加していた。本年度は、この液性因子の発現を短鎖ヘアピン RNA 5種類を介してノックダウンし、同様の手法で共培養を行った。その結果、液性因子の発現をノックダウンした細胞株では、骨格筋の分化抑制が約10~20%程度解除されることが明らかとなった。これにより、この液性因子が膵癌にともなう骨格筋量低下の一因となることが示された。この結果は、qPCRによる骨格筋の分化関連遺伝子の発現量の低下、免疫蛍光染色によるFusion indexの定量の両方で確認されており、再現性のある実験系が確立できた。
また、In vivo系ではマウス膵癌細胞株を同所移植することにより、骨格筋量の低下が確認された。経時的に体重や餌の摂取量を観察したが、餌の摂取量低下よりも体重減少が先行し、体重減少および骨格筋量低下は癌に伴う食欲の低下だけが原因でないことも明らかとなった。当初、本実験ではマイクロRNA(miRNA)を中心とした解析を予定していたが、miRNAの発現量は実験系によって安定しないこと、in vitro系の結果から液性因子が特定されたことから、探索の対象を広げて解析した。期間中COVID-19の影響などにより、一部実験に遅れが生じたものの、膵癌にともなう骨格筋量の低下については、その分子メカニズムの一端を明らかにすることができたと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] マサチューセッツ総合病院(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: マサチューセッツ総合病院
• [雑誌論文] Multiplex Digital PCR Assay to Detect Multiple KRAS and GNAS Mutations Associated with Pancreatic Carcinogenesis from Minimal Specimen Amounts (2023)
  • 著者名/発表者名: Maeda Chiho、Ono Yusuke、Hayashi Akihiro、Takahashi Kenji、Taniue Kenzui、Kakisaka Rika、Mori Miyuki、Ishii Takahiro、Sato Hiroki、Okada Tetsuhiro、Kawabata Hidemasa、Goto Takuma、Tamamura Nobue、Omori Yuko、Takahashi Kuniyuki、Katanuma Akio、Karasaki Hidenori、Liss Andrew Scott、Mizukami Yusuke
  • 雑誌名: The Journal of Molecular Diagnostics 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jmoldx.2023.02.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interventional strategies in infected necrotizing pancreatitis: Indications, timing, and outcomes (2022)
  • 著者名/発表者名: Purschke Birte、Bolm Louisa、Meyer Max Nikolaus、Sato Hiroki
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 28 ページ: 3383～3397
  • DOI: 10.3748/wjg.v28.i27.3383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correlation Among Body Composition Parameters and Long-Term Outcomes in Crohn's Disease After Anti-TNF Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Katsuyoshi、Uehara Kyoko、Sugiyama Yuya、Kobayashi Yu、Murakami Yuki、Sato Hiroki、Kunogi Takehito、Sasaki Takahiro、Takahashi Keitaro、Ueno Nobuhiro、Kashima Shin、Moriichi Kentaro、Tanabe Hiroki、Okumura Toshikatsu、Fujiya Mikihiro
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fnut.2022.765209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant GNAS limits tumor aggressiveness in established pancreatic cancer via antagonizing the KRAS-pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawabata H, Ono Y, Tamamura N, Oyama K, Ueda J, Sato H, Takahashi K, Taniue K, Okada T, Fujibayashi S, Hayashi A, Goto T, Enomoto K, Konishi H, Fujiya M, Miyakawa K, Tanino M, Nishikawa Y, Koga D, Watanabe T, Maeda C, Karasaki H, Liss AS, Mizukami Y, Okumura T
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 57 ページ: 208～220
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01846-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Endoscopic duodenal stent placement versus gastrojejunostomy for unresectable pancreatic cancer patients with duodenal stenosis before introduction of initial chemotherapy (GASPACHO study): a multicenter retrospective study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Azemoto N, Ueno M, Yanagimoto H, Mizuno N, Kawamoto Y, Maruki Y, Watanabe K, Suzuki R, Kaneko J, Hisada Y, Sato H, Kobayashi S, Miyata H, Furukawa M, Mizukami T, Miwa H, Ohno Y, Tsuji K, Tsujimoto A, Nagano H, Okuyama H, Asagi A, Okano N, Ishii H, Morizane C, Ikeda M, Furuse J
  • 雑誌名: Jpn J Clin 巻: 52(2) ページ: 134-142
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab194.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factors to predict the survival in patients with advanced gastric cancer who receive later‐line nivolumab monotherapy?The Asahikawa Gastric Cancer Cohort Study (AGCC) (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Tanabe H, Sato H, Ishikawa C, Goto M, Yanagida N, Akabane H, Yokohama S, Hasegawa K, Kitano Y, Sugiyama Y, Uehara K, Kobayashi Y, Murakami Y, Kunogi T, Sasaki T, Takahashi K, Ando K, Ueno N, Kashima S, Moriichi K, Sato K, Yuzawa S, Tanino M, Taruiishi M, Sumi Y, Mizukami Y, Fujiya M, Okumura T
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 11 ページ: 406～416
  • DOI: 10.1002/cam4.4461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concepts and Outcomes of Perioperative Therapy in Stage IA-III Pancreatic Cancer?A Cross-Validation of the National Cancer Database (NCDB) and the German Cancer Registry Group of the Society of German Tumor Centers (GCRG/ADT) (2022)
  • 著者名/発表者名: Bolm L, Zemskov S, Zeller M, Baba T, Roldan J, Harrison JM, Petruch N, Sato H, Petrova E, Lapshyn H, Braun R, Honselmann KC, Hummel R, Dronov O, Kirichenko AV, Klinkhammer-Schalke M, Kleihues-van Tol K, Zeissig SR, Rades D, Keck T, Fernandez-Del Castillo C, Wellner UF, Wegner RE
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 868～868
  • DOI: 10.3390/cancers14040868
• [学会発表] 膵腫瘤の経過観察中, 低血糖を契機に診断に至ったインスリノーマの1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤井 尚三郎、岡田 哲弘、佐藤 裕基 、梶浦 麻未、小杉 英史、滝山 侑里、滝山 由美、藤谷 幹浩、水上 裕輔、奥村 利勝
  • 学会等名: 日本内科学会第297回北海道地方会
• [学会発表] Tumor-suppressive effect of mutant GNAS through the restriction of tumor aggressiveness in established pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidemasa Kawabata, Yusuke Ono, Nobue Tamamura, Hiroki Sato, Kenji Takahashi, Kenzui Taniue, Tetsuhiro Okada, Syugo Fujibayashi, Akihiro Hayashi, Takuma Goto, Hiroaki Konishi, Mikihiro Fujiya, Hidenori Karasaki, Andrew S. Liss, Yusuke Mizukami, Toshikatsu Okumura
  • 学会等名: DDW2022/AGA2022
  • 国際学会
• [学会発表] The application of EV RNA panel as liquid biopsy for pancreatic ductal adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Takahashi, Hiroki Sato, Shugo Fujibayashi, Akihiro Hayashi, Hidemasa Kawabata, Hidetaka Iwamoto, Takuma Goto, Yohei Kitano, Yusuke Mizukami, Toshikatsu Okumura.
  • 学会等名: 2022IAP&JSP meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Mutant GNAS limits tumor aggressiveness in established pancreatic cancer via antagonizing the KRAS-pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidemasa Kawabata, Yusuke Ono, Hiroki Sato, Kenji Takahashi, Tetsuhiro Okada, Syugo Fujibayashi, Akihiro Hayashi, Takuma Goto, Mikihiro Fujiya, Yusuke Mizukami, Toshiktsu Okumura.
  • 学会等名: 2022IAP&JSP meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 経乳頭的ドレナージが困難な急性閉塞性化膿性膵管炎に対し、EUS-PDにより化学療法を継続し得た 膵頭部癌の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久保田寛之，河端 秀賢，梶浦 麻未，小杉 英史，佐藤 裕基，藤林 周吾，岩本 英孝， 高橋 賢治，北野 陽平，齋藤 敦，藤谷 幹浩，水上 裕輔，奥村 利勝
  • 学会等名: 第131回日本消化器病学会北海道支部例会・第125回日本消化器内視鏡学会北海道支部例会
• [学会発表] 新規バスケットカテーテルとEHLプローブを用いた内視鏡的膵石治療の経験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小杉 英史，河端 秀賢，久保田寛之，梶浦 麻未，佐藤 裕基，藤林 周吾，岩本 英孝，後藤 拓磨，高橋 賢治，北野 陽平，藤谷 幹浩，水上 裕輔，奥村 利勝
  • 学会等名: 第131回日本消化器病学会北海道支部例会・第125回日本消化器内視鏡学会北海道支部例会
• [備考] Research map
  • URL: https://researchmap.jp/hsjapan
• [産業財産権] 内視鏡用診断プログラム、内視鏡用診断装置、内視鏡用診断装置の制御方法および内視鏡診断用学習済みモデル生成プログラム (2023)
  • 発明者名: 森正人、藤谷幹浩、盛一健太郎、安藤勝祥、佐藤裕基、榎本克朗
  • 権利者名: 森正人、藤谷幹浩、盛一健太郎、安藤勝祥、佐藤裕基、榎本克朗
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 23P008