PARD6Bを介した新たな防御機構の解明と炎症性腸疾患への治療応用

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17486
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 前田 啓子 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00830291)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 腸管上皮細胞 / 防御機構

研究実績の概要

腸管上皮細胞は、病原体や腸内細菌に対する防御機構を持ち、その破綻は腸管感染症、炎症性腸疾患 (IBD)の進展に強く関与する。多くの病原体や腸内細菌は、細胞内へ侵入する際、エンドサイトーシスを利用する。研究代表者らは、エンドサイトーシスを促進する新たな分子としてPARD6Bを同定した。さらに、腸管上皮細胞がPARD6Bの分解誘導を介して、エンドサイトーシスを阻害し、病原体の侵入を食い止めるという新たな防御メカニズムを見出した。
本研究では、1) PARD6Bの分解を誘導するシグナルの同定、2) 腸炎モデルマウス、IBDモデルマウスを用いた機能解析による、PARD6Bを介した防御機構の解明、3) IBD患者の予後予測マーカーとなりうるかの検証を行った。
ロタウィルス感染後のPARD6Bの発現を経時的に測定したところ、感染早期にPARD6B/aPKC複合体がプロテアーゼ依存性に分解されることが分かった。さらに、細胞内へは侵入せず増殖しない非活性型（virus-like particle）のロタウィルスをヒトの腸管オルガノイドに感染させたところ、活性型のロタウィルスと同程度にPARD6Bの分解を誘導した。このことから、PARD6Bはウィルスの増殖に伴って、分解が誘導されるのではなく、細胞膜への結合により、分解が誘導されることが分かった。また、スフィンゴ糖脂質への結合がPARD6Bの分解誘導に必要なことを同定した。
次に、腸管特異的Pard6bコンディショナルノックアウトマウスを作製した。ノックアウトマウスでは、下部小腸から右側大腸にかけての炎症を認め、DSS誘導性腸炎の増悪を認めた。臨床検体では、PARD6Bの発現とIBD患者の予後との相関は認めなかったが、活動性と相関を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Depletion of the apical endosome in response to viruses and bacterial toxins provides cell-autonomous host defense at mucosal surfaces (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Zachos NC, Orzalli MH, Schmieder SS, Chang D, Bugda Gwilt K, Doucet M, Baetz NW, Lee S, Crawford SE, Estes MK, Kagan JC, Turner JR, Lencer WI
  • 雑誌名: Cell Host Microbe. 巻: 30 (2) ページ: 216-231
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.12.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Gelsolin as a Potential Biomarker for Endoscopic Activity and Mucosal Healing in Ulcerative Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Nakamura M, Yamamura T, Sawada T, Ishikawa E, Oishi A, Ikegami S, Kakushima N, Furukawa K, Iida T, Mizutani Y, Ishikawa T, Ohno E, Honda T, Ishigami M, Kawashima H
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10(4) ページ: -
  • DOI: 10.3390/biomedicines10040872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accuracy of Serum Leucine-Rich Alpha-2 Glycoprotein in Evaluating Endoscopic Disease Activity in Crohn's Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T, Yamamura T, Nakamura M, Maeda K, Sawada T, Ishikawa E, Iida T, Mizutani Y, Ishikawa T, Kakushima N, Furukawa K, Ohno E, Honda T, Kawashima H, Ishigami M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/ibd/izac076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preliminary Comparison of Endoscopic Brush and Net Catheters as the Sampling Tool to Analyze the Intestinal Mucus in the Rectum with Ulcerative Colitis Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Maeda K, Yamamoto K, Yamamura T, Sawada T, Ishikawa E, Kakushima N, Furukawa K, Iida T, Mizutani Y, Ishikawa T, Ohno E, Honda T, Ishigami M, Kawashima H.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 103 (3) ページ: 232-243
  • DOI: 10.1159/000521929
  • 査読あり