| 研究課題/領域番号 |
19K17502
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
チョ ハクショウ 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80570689)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 自然免疫 / fibrolysis / 腸内細菌 / 胆汁酸 / acute-on-chronic肝不全 |
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| 研究成果の概要 |
肝硬変は依然として「生命予後」のみならず人類の「生命の質」を脅かし続けている。四塩化炭素肝線維化回復マウスモデルを用いて、骨髄由来単球細胞の自然免疫を担うTLR4が蓄積された細胞外基質の消退に寄与するMMP12の発現増強に必須であることを明らかにし、その過程に腸内細菌、特にErysipelotrichaceae属の存在、FXR拮抗能を有する胆汁酸Tauro-βMCAの低下、MMP誘導能を有する胆汁酸7-oxo-LCAの増加に関連することを突き止めた。また、肝硬変患者の観察研究を用いでAcute-on-chronic肝不全「再発」と「誘因」に関連する臨床表現型の特徴を特定した。
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| 自由記述の分野 |
肝線維化
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
TLR4は肝星細胞におけるTGF-β径路を増強し肝線維化の線維化形成(fibrogenesis)を促進すると知られているが、線維化消退(fibrolysis)に対する影響は不明であった。本研究の結果によって、骨髄由来単球におけるTLR4のfibrolysisの役割が新たに解明されると同時に、生体内の腸内細菌または胆汁酸-FXRを介した制御機序が初めて明らかになり、抗線維化治療の開発に新たな突破点になり得る知見が得られた。
また、観察研究より、「急性誘因不明」は肝硬変患者における急性非代償化・ACLFの再発に寄与することが明らかになり、今後橋渡し研究の臨床マーカーになり得る。
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