白血球・免疫細胞における受容体結合因子の病態生理学的意義

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17575
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 畝田 一司 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (90780370)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: レニン・アンジオテンシン系 / ATRAP / AT1受容体

研究実績の概要

組織局所のレニン-アンジオテンシン(RA)系，特に1型アンジオテンシン受容体(AT1受容体)の過剰な活性化は，生活習慣病および関連臓器障害の発症・進展に関与する．本研究では，AT1受容体への直接結合因子であるATRAP(AT1 receptor-associated protein) について，「白血球・免疫細胞におけるATRAP発現調節異常が，生活習慣病および臓器障害の発症・進展に関与し，白血球・免疫細胞でのATRAPの発現レベルの制御により生活習慣病および臓器障害を改善できる」との仮説を検証するため，生活習慣病モデル動物，ATRAP遺伝子改変動物およびヒト白血球検体などを用いて，生活習慣病関連臓器障害の発症・進展における白血球・免疫細胞でのATRAPの病態生理学的意義を生体レベルで明らかにし，ATRAPに着目した新規分子標的治療開発に向けた多面的な基礎的知見を得ることを目指す．
全身性ATRAPノックアウトマウスを用いて，ストレプトゾトシン誘発性糖尿病マウスを作製したところ，野生型糖尿病マウスに比べて，尿細管マクロファージの極性変化（M1マクロファージの増加、M2マクロファージの減少）とともに糖尿病性腎症の増悪を認めた．一方，野生型マウスおよび全身性ATRAPノックアウトマウス骨髄由来細胞のM2マクロファージ分化能は同等であった．さらに，全身性ATRAPノックアウト糖尿病マウスに，野生型および全身性ATRAPノックアウトマウス骨髄由来M2マクロファージを養子移植したところ，糖尿病性腎症の改善を認めた．以上より，ATRAP-M2マクロファージ軸が，糖尿病性腎症の新たな治療標的となることを明らかにした．

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of the kidney tubular angiotensin II type1 receptor?associated protein ATRAP exacerbates streptozotocin-induced diabetic glomerular injury via reducing protective macrophage polarization (2022)
  • 著者名/発表者名: Haruhara Kotaro、Suzuki Toru、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Kurotaki Daisuke、Kawase Wataru、Uneda Kazushi、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Kato Ikuma、Ohashi Kenichi、Yamashita Akio、Tamura Tomohiko、Tsuboi Nobuo、Yokoo Takashi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 101 ページ: 912～928
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.01.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of effects of SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists on cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus patients with/without albuminuria: A systematic review and network meta-analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Yuki、Uneda Kazushi、Yamada Takayuki、Kinguchi Sho、Kobayashi Kazuo、Azushima Kengo、Kanaoka Tomohiko、Toya Yoshiyuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 183 ページ: 109146～109146
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2021.109146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aristolochic Acid Induces Renal Fibrosis and Senescence in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Urate Shingo、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Yamaji Takahiro、Suzuki Toru、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Tsukamoto Shunichiro、Kinguchi Sho、Uneda Kazushi、Kanaoka Tomohiko、Atobe Yoshitoshi、Funakoshi Kengo、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 12432～12432
  • DOI: 10.3390/ijms222212432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic review and meta-analysis for prevention of cardiovascular complications using GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors in obese diabetic patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Uneda Kazushi、Kawai Yuki、Yamada Takayuki、Kinguchi Sho、Azushima Kengo、Kanaoka Tomohiko、Toya Yoshiyuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 10166
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89620-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of kidney function decline using uric acid-lowering therapy in chronic kidney disease patients: a systematic review and network meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Shunichiro、Okami Naohito、Yamada Takayuki、Azushima Kengo、Yamaji Takahiro、Kinguchi Sho、Uneda Kazushi、Kanaoka Tomohiko、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Clinical Rheumatology 巻: 41 ページ: 911～919
  • DOI: 10.1007/s10067-021-05956-5
  • 査読あり