| 研究実績の概要 |
心疾患と腎疾患には、『心腎連関』と称する共通する病態があり、その制御による疾病の制圧、すなわち心疾患の制御は腎疾患の予後を改善し、腎疾患の制御は心疾患の予後を改善することが期待される。しかし、『心腎連関』の病態の全貌は未だ明らかになっておらず、こうした循環調節に関わる生体内システムの詳細を明らかにすることは、『心腎連関』の病態を分子レベルで理解するとともに、新規の創薬標的の解明に繋がることが期待されことから重要である。本研究では、近年明らかにされたRAP(Receptor Associated Prorenin:受容体随伴プロレニン)系に注目して、腎尿細管でのRAP系の機能、『心腎連関』の病態への関与を、遺伝子改変動物を用いた解析を行った。(プロ)レニン受容体((P)RR)を尿細管特異的に強制発現させたトランスジェニック・マウス(Ksp1-(P)RRTG)を使用した今回の検討では、KspI-(P)RRTGマウスは、血圧上昇、微量アルブミン尿の増加、尿浸透圧の低下、尿pHのアルカリ化を呈した。(P)RRTGは腎尿細管では主にV-ATPaseとして機能していることが判明した。申請者の研究グループが新規にクローニングした結合尿細管に局在するレニン(alternative renin, ARen)を上皮細胞に強制的に発現させたトランスジェニック・マウス(ARenTG)との交配実験を行ったところ、腎尿細管に致死的障害をもたらした。以上のことから、細胞内レニンは腎尿細管では(P)RRのリガンドとして機能し、ARenはV-ATPaseの機能に加えてRAP系に関与していることが示唆された。しかし、血圧上昇の主な原因と考えられる尿細管レニン・アンジオテンシン系と(P)RRとの関連を明らかにはできなかったため、さらなる検討が必要である。
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