DNA損傷応答を介した心不全病態形成における分子機構解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17607
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 佐藤 迪夫 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 特任助教 (10833410)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: HMGB2 / lncRNA / AK141659 / 2500002B13Rik / 心不全 / DNA損傷応答

研究実績の概要

申請者は、圧負荷誘導心不全モデル(TACモデル)を用いた心不全病態形成初期におけるプロテオーム解析により、心不全病態に関わる遺伝子の一つとして、DNA修復に関与するHmgb2遺伝子を同定した。また同モデルにおいてHmgb2欠損（KO）マウスは野生型（WT）マウスに比べ心機能が低下することと、同マウスでは「DNA損傷応答」が亢進していることを見出した。
また、申請者はHmgb2と隣接するlncRNAであるAK141659：2500002B13Rikに着目し、TACモデルにおいて心臓組織中のAK141659がHmgb2とは逆に、有意に減少することを確認した。さらに、AK141659 KOマウスにおいて圧負荷誘導心不全が増悪する一方で、過剰発現（Transgenic：Tg）マウスでは心不全の進展が抑制されることを見出した。
一般にlncRNAは「隣接」する遺伝子を制御することが多いことから、AK141659の標的遺伝子について、ゲノム上、AK141659と隣接するHmgb2およびSap30に着目した。しかし、WTマウスおよびAK141659 KOマウスを用いたTACモデルにおいて、心臓組織中のHmgb2およびSap30のmRNA発現量やタンパク量に変化を認めず、AK141659は隣接する遺伝子の制御に関与していないと判断した。
次に、AK141659 Tg、KOマウスおよびWTマウスの心臓組織を用いたプロテオーム解析の結果、Tgマウスにおいて「Hint1：Histidine Triad Nucleotide Binding Protein 1」が減少していることを見出した。Hint1はDNA損傷応答を促進することが報告されていることから、AK141659の心保護作用は、心不全増悪の重要な要因の一つであるDNA損傷応答を軽減することによる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The lncRNA Caren antagonizes heart failure by inactivating DNA damage response and activating mitochondrial biogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato, Tsuyoshi Kadomatsu, Keishi Miyata, Junco S Warren, Zhe Tian, Shunshun Zhu, Haruki Horiguchi, Jun Morinaga, Taichi Sugizaki, Kaname Hirashima, Kumiko Yoshinobu, Mai Imasaka, Masatake Araki, Yoshihiro Komohara, Tomohiko Wakayama, Shinichi Nakagawa, Sarah Franklin, Koichi Node, Kimi Araki, Yuichi Oike
  • 雑誌名: Nature communications 巻: in press ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and arterial stiffness in patients receiving maintenance hemodialysis: A cross-sectional study (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Okadome Yusuke、Nishiguchi Yoshihiko、Iwata Yasunobu、Kanki Tomoko、Nakagawa Terumasa、Izumi Yuichiro、Kakizoe Yutaka、Kuwabara Takashige、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Kadomatsu Tsuyoshi、Miyata Keishi、Tajiri Tetsuya、Oike Yuichi、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 315 ページ: 18～23
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stroma-derived ANGPTL2 establishes an anti-tumor microenvironment during intestinal tumorigenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Miyata Keishi、Terada Kazutoyo、Sato Michio、Torigoe Daisuke、Morinaga Jun、Moroishi Toshiro、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 ページ: 55～67
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01505-7
  • 査読あり
• [学会発表] The IncRNA Caren Protects Against Heart Failure by Inactivating the ATM-DNA Damage Response Pathway and Activating Mitochondrial Biogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 血液透析患者における血中ANGPTL2値と死亡リスクの関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤迪夫、森永 潤、向山政志、尾池雄一
  • 学会等名: 第20回 日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] Identification of a Novel Cardiomyocyte-enriched Long Noncoding RNA Counteracting Against Heart Failure Development. (2020)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato, Keishi Miyata, Tsuyoshi Kadomatsu, Yuichi Oike
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Science (BCVS) 2020
  • 国際学会
• [学会発表] lncRNA Caren制御による寿命延伸への試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤迪夫、宮田敬士、門松 毅、尾池雄一
  • 学会等名: AMED「老化メカニズムの解明・制御プロジェクト」片桐拠点2020若手研究者発表会
• [学会発表] Identification of a novel cardiomyocyte-enriched long noncoding RNA counteracting against heart failure development (2020)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato, Keishi Miyata, Tsuyoshi Kadomatsu, Yuichi Oike
  • 学会等名: 第4回 Basic Cardiovascular Research （BCVR）
  • 招待講演
• [図書] 循環器内科 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤迪夫、野出孝一
  • 総ページ数: ６
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学講座
  • URL: http://www.kumamoto-u-molgene.jp/