核酸治療によるKRAS遺伝子変異陽性肺癌に対する新規治療の確立

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17653
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 三上 浩司 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (70567205)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: KRAS遺伝子変異 / 肺癌 / 核酸治療

研究実績の概要

肺癌の分子標的治療は目覚ましい進歩を遂げたが、アンメットニーズとしてKRAS変異肺癌（非小細胞肺癌の10%）と小細胞肺癌については未だ有効な治療法がない。MicroRNAは標的遺伝子の3’非翻訳領域と結合することで蛋白発現を制御し、細胞増殖や分化に関与する。これまでにKRAS変異型大腸癌においてmiR-4689が抗腫瘍効果を発揮したことから、本研究では肺癌に対する効果を検討した。細胞株はKRAS野生型として粘表皮癌細胞H292、H1925（EGFR変異あり）、小細胞癌SBC3、KRAS変異型として肺腺癌細胞H441、A549細胞を用いた。更にH292にKRAS変異遺伝子を導入し、H292 KRAS変異株を樹立した。MiR-4689はH292（KRAS wild）, SBC3, H441の細胞増殖を抑制したが、H292 (KRAS mut), A549, H1975に無効であった。H292 (KRAS wild) とH292 (KRAS mut) のsmall RNAを抽出しmicroRNA seqを行った。KRAS変異型で２分の１以下に発現減少する12種類のmiRNAを選択し、KRAS変異株に添加した時に抗腫瘍効果を示すmiRNAを探索した。4種類のmiRがKRAS wild H292に比べてKRAS mut H292に高い抗腫瘍効果を示した。このうちmiR-329-3pは小細胞癌SBC3を含む全ての肺癌細胞に有効であった。以上から、肺癌治療のアンメット領域においてmiR-329-3pは次世代の肺癌治療剤として期待されると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor‐associated macrophage‐derived inflammatory cytokine enhances malignant potential of malignant pleural mesothelioma (2020)
  • 著者名/発表者名: Horio Daisuke、Minami Toshiyuki、Kitai Hidemi、Ishigaki Hirotoshi、Higashiguchi Yoko、Kondo Nobuyuki、Hirota Seiichi、Kitajima Kazuhiro、Nakajima Yasuhiro、Koda Yuichi、Fujimoto Eriko、Negi Yoshiki、Niki Maiko、Kanemura Shingo、Shibata Eisuke、Mikami Koji、Takahashi Ryo、Yokoi Takashi、Kuribayashi Kozo、Kijima Takashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2895～2906
  • DOI: 10.1111/cas.14523
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Efficacy and safety of nivolumab for malignant mesothelioma in the real world. (2020)
  • 著者名/発表者名: Koji Mikami, Takashi Yokoi, Ryo Takahashi, Eisuke Shibata, Maiko Niki, Yasuhiro Nakajima, Yoshiki Negi, Hirotoshi Ishigaki, Akio Tada, Tomoki Higashiyama, Takao Kamei, Toshiyuki Minami, Kozo Kuribayashi, Takashi Kijima
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology
  • 国際学会