血管新生阻害剤を用いた悪性胸膜中皮腫に対するがん免疫療法の発展と臨床応用

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17654
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 祢木 芳樹 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (70814515)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 悪性胸膜中皮腫 / がん免疫療法 / 血管新生阻害薬

研究実績の概要

悪性胸膜中皮腫（Malignant Pleural Mesothelioma: MPM）は予後不良の難治性悪性疾患である。2018年に化学療法後に再増悪したMPM症例に対する抗Programmed cell death (PD)-1抗体Nivolumabの使用が保険適応となり、がん免疫療法はMPMにおいても新たなbreakthroughとなると期待される。
血管新生に関わる最も重要な因子である血管内皮細胞増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF）は、細胞障害性T細胞（Cytotoxic T cell: CTL）の増殖を抑えるだけでなく、機能的にもCTLを抑制していると言われている。本研究で、抗PD-1抗体が惹起するCTLによる抗腫瘍免疫を、VEGFを阻害する血管新生阻害剤が、数的かつ機能的に賦活化する事で、MPMに対する免疫療法の効果が増強されるかを、MPMマウス皮下腫瘍モデルで検証した。
マウスMPM細胞AE17をC57BL/6マウスの皮下に移植し、Control群、αPD-1抗体群、Nintedanib群、αPD-1抗体＋Nintedanib併用療法群の4群に分け治療実験を行った所、腫瘍接種後14日目の腫瘍体積としてはそれぞれ順に2878±1030mm3、2230±808mm3、1078±338mm3、573±116mm3と、Nintedanib群およびαPD-1抗体＋Nintedanib併用療法群でControl群に比べ有意に腫瘍の増大を抑制した。またNintedanib群と併用療法群との比較では有意に併用療法群で腫瘍の増大抑制効果が認められており（P < 0.01）、併用療法による相乗効果が確認された。現在、抗腫瘍免疫の賦活機序についての解析を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor‐associated macrophage‐derived inflammatory cytokine enhances malignant potential of malignant pleural mesothelioma (2020)
  • 著者名/発表者名: Horio Daisuke、Minami Toshiyuki、Kitai Hidemi、Ishigaki Hirotoshi、Higashiguchi Yoko、Kondo Nobuyuki、Hirota Seiichi、Kitajima Kazuhiro、Nakajima Yasuhiro、Koda Yuichi、Fujimoto Eriko、Negi Yoshiki、Niki Maiko、Kanemura Shingo、Shibata Eisuke、Mikami Koji、Takahashi Ryo、Yokoi Takashi、Kuribayashi Kozo、Kijima Takashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2895～2906
  • DOI: 10.1111/cas.14523
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adenosine Deaminase in Pleural Effusion and Its Relationship with Clinical Parameters in Patients with Malignant Pleural Mesothelioma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Yasuhiro、Kuribayashi Kozo、Ishigaki Hirotoshi、Tada Akio、Negi Yoshiki、Minami Toshiyuki、Takahashi Ryo、Doi Hiroshi、Kitajima Kazuhiro、Yokoi Takashi、Kijima Takashi
  • 雑誌名: Cancer Investigation 巻: 38 ページ: 356～364
  • DOI: 10.1080/07357907.2020.1776313
  • 査読あり
• [学会発表] Inflammatory cytokine derived from inflammasome in tumor-associated macrophages enhances malignant potential of malignant pleural mesothelioma (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Horio, Toshiyuki Minami, Hidemi Kitai, Hirotoshi Ishigaki, Yasuhiro Nakajima, Yoshiki Negi, Maiko Niki, Eisuke Shibata, Koji Mikami, Ryo Takahashi, Takashi Yokoi, Kozo Kuribayashi, and Takashi Kijima
  • 学会等名: The 3rd International Cancer Research Symposium
  • 国際学会