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2020 年度 実績報告書

メラノーマ細胞のT細胞抵抗性獲得機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K17794
研究機関山梨大学

研究代表者

大沼 毅紘  山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (80793116)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
キーワード抗PD-1抗体 / 治療抵抗性 / MHC class I消失
研究実績の概要

代表者らは抗PD-1抗体治療によって長期病状安定を示すも1年後に急激に悪化したメラノーマ転移病巣より、β2mg遺伝子の異常によってMHC class Iを完全に欠損したがん細胞株と、正常β2mg遺伝子導入によってMHC class Iを人工的に復活させたがん細胞株、そしてNativeな自己がん細胞株には反応できないがMHC class Iを復活させた自己がん細胞には強く反応する腫瘍浸潤T細胞株、のセットを作成した。MHC class Iを復活させた自己がん細胞と腫瘍浸潤T細胞株の共培養を3日間行った結果、ほぼすべてのがん細胞株が拒絶されたが、ごく一部、生存している細胞を回収、増幅させることに成功した。この細胞ではMHC class Iの発現レベルは共培養前と同等に保たれていた。しかし、再び同じ腫瘍浸潤T細胞株と共培養したところ、T細胞による認識、およびT細胞による腫瘍細胞障害性は著しく低下していた。以上より、このがん細胞株にはMHC class Iの低下、消失以外のT細胞抵抗性が誘導された可能性が高い。この腫瘍特異的浸潤T細胞に抵抗するがん細胞株と、抵抗性を獲得させる前のがん細胞株でDNA chip比較を行い、T細胞抵抗性の獲得に伴って発現増加する遺伝子と低下する遺伝子を複数同定した。
本年度はin vitro の系を用いてこれらの候補分子の機能を解析した。候補分子の1つである、抵抗性がん細胞株で低下する分子Aについて、レトロウイルスを用いて抵抗性がん細胞株に強制発現させると、T細胞からの認識が回復することを確認した。以上より、分子AについてはMHC class I消失以外の、抗PD-1抗体に対する治療抵抗性機序に関与する分子であることが強く示唆された。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Heterogeneity in congenital melanocytic nevi contributes to multicentric melanomagenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Honobe Akiko、Sakai Kazuko、Togashi Yosuke、Ohnuma Takehiro、Kawamura Tatsuyoshi、Nishio Kazuto、Inozume Takashi
    • 雑誌名

      Journal of Dermatological Science

      巻: 100 ページ: 217~219

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2020.09.004

    • 査読あり
  • [学会発表] Heterogeneity in congenital melanocytic nevi contributes to muliticentric melanomagenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Takashi Inozume, Akiko Honobe, Kazuko Sakai, Yosuke Togashi, Takehiro Ohnuma, Tatsuyoshi Kawamura, Kazuto Nishio
    • 学会等名
      第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • [学会発表] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapies in inflamed tumors2021

    • 著者名/発表者名
      Shusuke Kawashima, Takashi Inozume, Masahito Kawazu, Etsuko Tanji, Akiko Honobe, Takehiro Ohnuma, Tatsuyoshi Kawamura, Hiroyuki Matsue, Yosuke Togashi
    • 学会等名
      第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • [備考] 山梨大 皮膚科 ホームページ 研究グループ紹介

    • URL

      https://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/dermatol/groupe/index.html

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公開日: 2021-12-27  

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