MAGI-1による成人性T細胞白血病の亜ヒ酸感受性制御機構

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17822
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 垣花 太一 新潟大学, 医歯学系, 助教 (60746907)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: HTLV-1

研究実績の概要

ヒトT細胞白血病ウイルスI型（HTLV-1)は成人T細胞白血病（ATL）の原因ウイルスである。ATLに対する治療薬として亜ヒ酸が注目されている。臨床試験において亜ヒ酸は、ATL患者に対して有効性を示したが、この亜ヒ酸感受性には個人差が見られた。従って、ATLへの臨床応用のためには、亜ヒ酸感受性を決める作用機序および感受性マーカー分子の同定が重要な課題である。申請者の所属研究室では、HTLV-1の癌蛋白Taxに結合する宿主因子として、MAGI-1（Membrane Associated Guanylate Kinase, WW And PDZ Domain Containing 1）を同定した。MAGI-1は癌抑制遺伝子PTEN(phosphatase and tensine homolog)と結合し、癌遺伝子AKTの活性化を抑制する。MAGI-1が、亜ヒ酸に対するATL細胞の感受性およびATLの発症において重要な役割を果たすことを明らかにする。HTLV-1のガン蛋白質Taxは、MAGI-1と結合しその機能を阻害する。いくつかのシグナル経路を解析したところ、TaxによるMAGI-1の機能阻害を評価する系を確立することができた。MAGI-1がROS産生に関わる予備データを得ていることから、ROSの関与の分子メカニズムを明らかにする。研究室で保有するATL細胞株についても、同様の解析を行う。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HTLV-1ガン蛋白質Taxによる、MAGI-1の機能阻害を評価する系を確立できた。この系によって複数のシグナル経路の関与を見出すことができた。

今後の研究の推進方策

HTLV-1ガン蛋白質TaxがMAGI-1の機能を阻害して、ROS産生を誘導することを明らかにする。TaxがMAGI-1の蛋白分解を誘導することを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] USP10 is a critical factor for Tau-positive stress granule formation in neuronal cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Piatnitskaia S, Takahashi M, Kitaura H, Katsuragi Y, Kakihana T, Zhang L, Kakita A, Iwakura Y, Nawa H, Miura T, Ikeuchi T, Hara T, Fujii M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) ページ: 10591
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47033-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G3BP1 inhibits ubiquitinated protein aggregations induced by p62 and USP10 (2019)
  • 著者名/発表者名: Anisimov S, Takahashi M, Kakihana T, Katsuragi Y, Kitaura H, Zhang L, Kakita A, Fujii M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9(1) ページ: 12896.
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46237-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Optineurin prevents aberrant stress granule formation by reducing TIA1 expre ssion (2019)
  • 著者名/発表者名: 垣花太一、藤井雅寛
  • 学会等名: 第92回生化学会大会