HLA-B*54:01陽性造血不全患者における免疫病態の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17823
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 細川 晃平 金沢大学, 附属病院, 助教 (10786239)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 再生不良性貧血 / HLA / iPS細胞

研究実績の概要

再生不良性貧血（aplastic anemia: AA）では特定のHLAクラスIアリルを欠失したHSPCがCTLからの攻撃を免れた結果、造血を支持することが分かっている。AA患者の白血球で欠失しやすいいくつかのHLAクラスIの中でも、HLA-B5401を欠失した血球を持つAA患者はほとんどが男性であることが最近の研究により明らかになった。本研究では、HLA-B5401欠失血球陽性のAAの免疫病態と、HLA-B5401が提示するAAの自己抗原を明らかにすることを目的とした。
HLA-B5401欠失血球陽性のAA患者から、抗原特異的に優勢に増殖しているT細胞レセプター（T-cell receptor: TCR）の配列を同定した。そのうち特定のTCRを導入したT細胞トランスフェクタントは、同一患者由来のiPS細胞から誘導した野生型の造血幹細胞を傷害するが、HLA-B5401の発現が低下したiPS細胞由来の造血幹細胞を傷害しにくいことを確認した。現在、これらのTCRが反応するcDNAクローンを同定するための検証実験を続けている。
また、AA患者のHLA-Aアレル、Bアレルに共通してみられるexon1領域のミスセンス変異を同定し、この変異を高感度で検出できるdroplet digital PCRを開発した。この技術を用いてAAにおける共通変異の頻度を検討したところ、HLA-Bアレルにおいて、HLA-B5401の変異はHLA-B4002についで2番目に多いことが明らかになった。これらのことから、HLA-B5401はAAにおける自己抗原の提示に重要な役割をしていることが示唆された。こちらについては最終年度に特許申請ならびに論文として報告した。

研究成果

• [雑誌論文] HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K、Mizumaki H、Yoroidaka T、Maruyama H、Imi T、Tsuji N、Urushihara R、Tanabe M、Zaimoku Y、Nguyen MAT、Tran D、Ishiyama K、Yamazaki H、Katagiri T、Takamatsu H、Hosomichi K、Tajima A、Azuma F、Ogawa S、Nakao S
  • 雑誌名: Blood 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1182/blood.2020010586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem progenitor cells lacking HLA differ from those lacking GPI-anchored proteins in the hierarchical stage and sensitivity to immune attack in patients with acquired aplastic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoroidaka T、Hosokawa K、Imi T、Mizumaki H、Katagiri T、Ishiyama K、Yamazaki H、Azuma F、Nanya Y、Ogawa S、Nakao S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01202-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistance of KIR Ligand?Missing Leukocytes to NK Cells In Vivo in Patients with Acquired Aplastic Anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Nguyen MAT、Hosokawa K、Yoroidaka T、Maruyama H、Espinoza JL、Elbadry MI、Mohiuddin M、Tanabe M、Katagiri T、Nakagawa N、Chonabayashi K、Yoshida Y、Arima N、Kashiwase K、Saji H、Ogawa S、Nakao S
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 4 ページ: 430～441
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2000046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-dose romiplostim accelerates hematologic recovery in patients with aplastic anemia refractory to eltrombopag (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K、Yamazaki H、Tanabe M、Imi T、Sugimori N、Nakao S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 ページ: 906～909
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0950-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A frequent nonsense mutation in exon 1 across certain HLA-A and -B alleles in leukocytes of patients with acquired aplastic anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizumaki H、Hosomichi K、Hosokawa K、Yoroidaka T、Imi T、Zaimoku Y、Katagiri T、Nguyen MAT、Tran D、Elbadry MI、Chonabayashi K、Yoshida Y、Takamatsu H、Ozawa T、Azuma F、Kishi H、Fujii Y、Ogawa S、Tajima A、Nakao S
  • 雑誌名: Haematologica 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.247809
  • 査読あり
• [学会発表] Clonal Hematopoiesis By HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Cells and Concomitant Aberrant Stem Cells Is Rarely Associated with Clonal Evolution to Secondary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia in Patients with Acquired Aplastic Anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Hiroki Mizumaki, Takeshi Yoroidaka, Hiroyuki Maruyama, Tatsuya Imi, Noriaki Tsuji, Ryota Urushihara, Mikoto Tanabe, Yoshitaka Zaimoku, Mai Anh Nguyen, Dung Tran, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Takamasa Katagiri, Kazuyoshi Hosomichi, Atsushi Tajima, Fumihiro Azuma, Seishi Ogawa, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2020 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] High-dose romiplostim accelerates hematologic recovery in patients with aplastic anemia refractory to eltrombopag. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Hirohito Yamazaki, Mikoto Tanabe, Tatsuya Imi, Keiji Aoshima, Naomi Sugimori, Shinji Nakao
  • 学会等名: 25th Congress of European Hematology Association.
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic Loss of the HLA-DR15 Expression on Hematopoietic Stem Progenitor Cells in Patients with Acquired Aplastic Anemia Characterized By Cyclosporine Dependency: A Novel Mechanism Underlying the Immune Escape of Hematopoietic Stem Progenitor Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Tsuji, Kohei Hosokawa, Ryota Urushihara, Mikoto Tanabe, Hiroyuki Takamatsu, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2020 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [産業財産権] ＨＬＡクラスＩアレル欠失血球の検出方法 (2020)
  • 発明者名: 水牧裕希, 中尾眞二, 細川 晃平
  • 権利者名: 水牧裕希, 中尾眞二, 細川 晃平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2020/018730
  • 外国