同種造血幹細胞移植後clonal hematopoiesisの解析

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17848
• 研究機関: 東京都立駒込病院(臨床研究室)
• 研究代表者: 遠矢 嵩 東京都立駒込病院(臨床研究室), 血液内科, 医員 (40732805)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: クローン造血 / 同種造血幹細胞移植

研究実績の概要

一般に高齢者で高頻度に見つかるクローン造血は血液腫瘍や虚血性心疾患の発症リスクとなる。移植による抗腫瘍薬投与や免疫反応、免疫抑制剤投与などのストレスはクローン造血を惹起する可能性があり、またドナーのプロファイル（年齢等）が移植後クローン造血発症のリスクとなる可能性が考えられるが、未だ明らかとされていない。
本研究では、80例余りの同種造血幹細胞移植後長期（10年以上）生存者に対して同意を取得し、75例程度について末梢血からDNAを抽出した。それぞれについて院内の次世代シーケンサーを用いて骨髄系腫瘍で高頻度に変異がみられる68遺伝子について標的シーケンスを行った。
その結果、約36%の症例で1つ以上の遺伝子変異を認め、クローン造血と考えられた。非血液疾患高齢者の既報に比べると比較的若年（検体採取時患者年齢中央値52.8歳）であるにも関わらず、高頻度にクローン造血を認めることが明らかとなった。また、検体採取時の患者またはドナー年齢が高齢であるほどクローン造血を認める症例が多い傾向があった。クローン造血の有無と血球数、二次がんや心血管障害などの晩期有害事象の有無に明らかな傾向は認めず、移植後二次がんを診断された患者は9例で、うちクローン造血を認めたのは1例のみであった。個々の遺伝子について検討すると、一般のクローン造血と同様、DNMT3A遺伝子変異が最も多くみられ、TET2変異も比較的多くみられた。
以上より、移植後長期生存者において年齢に比して極めて高頻度にクローン造血が生じうること、高齢移植で高頻度であることが明らかとなった。今後もさらなる解析を行っていく。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究では移植長期生存者（全員外来患者）の同意取得と検体採取が必要になるが、新型コロナウイルス感染症流行の影響で2020年3月頃から同意説明予定患者や検体採取予定患者の外来延期、キャンセルが相次いでいるため。

今後の研究の推進方策

解析対象症例数を増やしていく。ただし、新型コロナウイルス感染症流行収束まで新規検体採取が大幅に遅れると考えられる。既に検体採取した患者の検体は全てシーケンスを行っているため、既に解析してクローン造血を認めた患者について過去の保存検体の解析を行ってクローン造血がいつから認められたのかなどの解析を優先して行う方針としている。
また、移植後（10年以上ではなく）2年以上と比較的早期の患者で再発がないにも関わらず染色体異常や血球減少の遷延などが生じている例についても同様の遺伝子変異解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

必要な支出をした後に半端な金額が余ったため、勿体ないので次年度に活用することとした。少額であり翌年度の使用計画に変更はない。

研究成果

• [雑誌論文] Time-Varying Effects of Graft Type on Outcomes for Patients with Acute Myeloid Leukemia Undergoing Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanada Masamitsu、Konuma Takaaki、Yamasaki Satoshi、Kuwatsuka Yachiyo、Masuko Masayoshi、Tanaka Masatsugu、Ozawa Yukiyasu、Toya Takashi、Fukuda Takahiro、Ota Shuichi、Sawa Masashi、Uchida Naoyuki、Nakamae Hirohisa、Eto Tetsuya、Kanda Junya、Takanashi Minoko、Kanda Yoshinobu、Atsuta Yoshiko、Yano Shingo
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 26 ページ: 307～315
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2019.09.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneous impact of cytomegalovirus reactivation on nonrelapse mortality in hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaito Satoshi、Nakajima Yujiro、Hara Konan、Toya Takashi、Nishida Tetsuya、Uchida Naoyuki、Mukae Junichi、Fukuda Takahiro、Ozawa Yukiyasu、Tanaka Masatsugu、Ikegame Kazuhiro、Katayama Yuta、Kuriyama Takuro、Kanda Junya、Atsuta Yoshiko、Ogata Masao、Taguchi Ayumi、Ohashi Kazuteru
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 ページ: 1051～1061
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ph陽性ALLに対する同種造血幹細胞移植後のTKIによる維持療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 内田 智之、白根 脩一、稲本 恭子、遠矢 嵩、五十嵐 愛子、名島 悠峰、武藤 秀治、小林 武、垣花 和彦、坂巻 壽、大橋 一輝、土岐 典子、岸田 侑也、永田 啓人、山田 裕太、小西 達矢、海渡 智史、黒澤 修兵、吉藤 康太
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 ページ: 11～19
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late appearance of eosinophilia in myeloid blast phase of myeloid neoplasm with rearrangement of PDGFRβ (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata Akihito、Doki Noriko、Harada Hironori、Takezaki Toshiaki、Konishi Tatsuya、Yamada Yuta、Kaito Satoshi、Kurosawa Shuhei、Yoshifuji Kota、Harada Kaito、Sakaguchi Masahiro、Yasuda Shunichiro、Yoshioka Kosuke、Watakabe-Inamoto Kyoko、Toya Takashi、et al.
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: - ページ: 1～4
  • DOI: 10.1080/10428194.2020.1731499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term results of reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia: a retrospective analysis of 10-year follow-up data (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanada Masamitsu、Fukuda Takahiro、Tanaka Masatsugu、Ota Shuichi、Toya Takashi、Mori Takehiko、Uchida Naoyuki、Ozawa Yukiyasu、Nakamae Hirohisa、Kanda Yoshinobu、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Yano Shingo
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41409-020-0868-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] 誌上再現!Clinical Debate at JSH2019【Clinical Debate 5:AML】FLT3-ITD陽性急性骨髄性白血病は第一寛解期に同種造血幹細胞移植の適応があるのか? (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩, 吉本 五一, 山口 博樹
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 ページ: 150-155
• [雑誌論文] Nutritional risk index as a risk factor for breakthrough candidemia in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaito Satoshi、Sekiya Noritaka、Najima Yuho、Suzuki Tomokazu、Wada Atsushi、Adachi Hiroto、Konuma Ryosuke、Kishida Yuya、Nagata Akihito、Konishi Tatsuya、Yamada Yuta、Kumagai Takuma、Inamoto Kyoko、Yoshifuji Kota、Akiyama Megumi、Toya Takashi、et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 55 ページ: 661～664
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0541-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The emergence of rare nocardiosis following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the era of molecular taxonomy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Shuhei、Sekiya Noritaka、Doki Noriko、Yaguchi Takashi、Kishida Yuya、Nagata Akihito、Yamada Yuta、Konishi Tatsuya、Kaito Satoshi、Yoshifuji Kota、Shirane Shuichi、Uchida Tomoyuki、Inamoto Kyoko、Toya Takashi、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 89 ページ: 154～162
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2019.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful hematopoietic stem-cell mobilization with plerixafor plus granulocyte-colony stimulating factor in multiple myeloma patients treated with pomalidomide (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuji K, Toya T, Adachi H, Fujita M, Wada A, Konuma R, Kishida Y, Konishi T, Nagata A, Yamada Y, Kaito S, Kumagai T, Inamoto K, Akiyama M, Igarashi A, Najima Y, Doki N, Kobayashi T, Kakihana K, Sakamaki H, Ohashi K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 ページ: 115-118
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02622-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unmanipulated haploidentical hematopoietic stem cell transplantation using very low-dose antithymocyte globulin and methylprednisolone in adults with relapsed/refractory acute leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi T, Doki N, Nagata A, Yamada Y, Takezaki T, Kaito S, Kurosawa S, Sakaguchi M, Harada K, Yasuda S, Yoshioka K, Inamoto K, Toya T, Igarashi A, Najima Y, Kobayashi T, Kakihana K, Sakamaki H, Ohashi K.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 99 ページ: 147-155
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03865-x
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後の性染色体欠失 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安達 弘人、遠矢 嵩、貞任 大地、原田 結花、大塚 友貴、当真 賢也、 小沼 亮介、和田 敦司、岸田 佑也、小西 達也、永田 啓人、山田 裕太、 永田 亮介、丸毛 淳史、野口 佑真、迎 純一、五十嵐愛子、名島 悠峰、 小林 武、垣花 和彦、大保木亮介、原田 浩徳、坂巻 壽、大橋 一輝、 土岐 典子
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後CMV特異的T細胞受容体のクローン変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩, 田口 歩, 北浦 一孝, 安達 弘人, 藤田 昌宏, 和田 敦司, 小沼 亮介, 岸田 侑也, 小西 達矢, 永田 啓人, 山田 裕太, 熊谷 拓磨, 海渡 智史, 吉藤 康太, 迎 純一, 秋山 めぐみ, 稲本 恭子, 五十嵐 愛子, 名島 悠峰, 土岐 典子, 小林 武, 垣花 和彦, 坂巻 壽, 鈴木 隆二, 大橋 一輝
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical Debate 5 AML (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩, 吉本 五一, 山口 博樹
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal Dynamics and Publicness of CMV-Specific TCR Repertoire after Allogeneic Stem Cell Transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Toya, MD PhD, Ayumi Taguchi, MD PhD, et al.
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and Genetic Characteristics of Adolescent and Young Adult Patients with Myelodysplastic Syndromes (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Konishi, Yuka Harada, MD PhD, Daichi Sadato, MS, Yuki Otsuka, MD, Ryosuke Konuma, MD, Hiroto Adachi, MD, Atsushi Wada, MD, Yuya Kishida, MD, Akihito Nagata, Yuta Yamada, MD, Atsushi Marumo, MD, Yuma Noguchi, MD, Junichi Mukae, MD, Kyoko Inamoto, MD, Takashi Toya, MD PhD, et al.
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Weight Adjusted Urinary Creatinine Excretion Predicts Transplant Outcomes in Adult Patients with Acute Myeloid Leukemia in Complete Remission (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihito Nagata , Noriko Doki, MD PhD , Yuki Otsuka, MD , Ryosuke Konuma, MD , Hiroto Adachi, MD , Atsushi Wada, MD , Kenya Toma, MD , Yuya Kishida, MD , Tatsuya Konishi , Yuta Yamada, MD , Ryohei Nagata, MD , Yuma Noguchi, MD , Atsushi Marumo, MD , Junichi Mukae, MD , Kyoko Inamoto, MD , Takashi Toya, MD PhD , et al.
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会