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骨髄腫細胞はTDAG8、OGR1やTRVP1などの酸感受受容体を発現しており、pH6.8で培養するとAktのリン酸化とPIM2蛋白発現が増加した。PIM阻害薬SMI-16aやそれをリード化合物合成した化合物Xは骨髄腫細胞の生存因子であるIRF4やMcl-1の発現を抑制し、細胞死が誘導された。この作用は酸性環境下でより強く見られた。Bendamustineは酸環境下でより強く骨髄腫細胞のPIM2発現を抑制し抗腫瘍作用を発揮した。酸性環境における骨髄腫細胞の生存維持、薬剤耐性の獲得に、PIM2が重要な役割を演じていることが示唆された。
癌細胞はモノカルボン酸トランスポーター(MCT)により乳酸を細胞外に排出することにより酸性環境を形成するが、細胞内pH(pHi)を高め至適な細胞内環境を形成している。MCT阻害薬alpha-cyano-4-hydroxy cinnamate (CHC)は、用量依存性に骨髄腫細胞株の乳酸の排出を抑制し、骨髄腫細胞に細胞死を誘導した。CHC と乳酸産生促進薬metforminを併用するとpHiがさらに低下するとともに協調的な細胞死が誘導された。また、CHCはBCRP1高発現細胞株RPMI8226、KMS11のBCRP1 mRNAの発現をHDAC依存性に抑制し、BCRP1の基質であるmitoxantroneの細胞内停滞と細胞傷害活性を高めた。さらに、CHC はこれらの細胞株のSP分画を消失させ、コロニー形成能も抑制した。従って、骨髄腫細胞の生存・増殖は解糖系への依存度が高いが、解糖系で産生される乳酸の細胞外排出を抑制するとpHiが低下し骨髄腫細胞は容易に死滅すること、また乳酸の排出の抑制はBCRP1の機能と発現を抑制し、薬剤耐性分画であるSP分画や骨髄腫前駆細胞も効率よく傷害しうることが示された
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