KIRアリル多型は慢性骨髄性白血病におけるTKI中止の成功予測因子となり得るのか

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17860
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 嬉野 博志 佐賀大学, 医学部, 病院講師 (00807464)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 無治療寛解維持 / NK細胞免疫 / T細胞免疫 / KIR / HLA

研究実績の概要

無治療寛解維持（TFR）は、慢性期慢性骨髄性白血病（CML-CP）患者の治療目標の1つである。何らかの抗腫瘍免疫がTFR達成に寄与することが示されていたが、その詳細な機序まだ不明である。Killer immunoglobulin-like receptor（KIR）とHuman leukocyte antigen（HLA）の遺伝子多型が、チロシンキナーゼ（TKI)治療中のCML-CP患者のDeep molecular response (DMR）達成に関与していることを我々は以前報告をしている。今回、我々は、TKI内服中止後の患者のKIRおよびHLAの多型とTFR達成の関連を調べることにした。 76人のCML患者のKIRおよびHLA遺伝子多型とフローサイトメトリーにてNK細胞の活性について解析を行なった。76人中33人の患者が安定したDMRを達成した後、TKIを中止でき、33人中21人がTFRを達成した[63.6％; 95％信頼区間（CI）、44.9％-77.5％]。多変量解析により、男性の性別（HR、0.157; 95％CI、0.031-0.804; P = 0.003）およびHLA-A * 02：01、* 11：01、または* 24：02（HR、6.386; 95％CI; 1.701-23.980; P = 0.006）を有することがTFR達成因子と分かった。DMRを達成し、TKIを中止できた患者では、中止できなかった患者よりも高いNK細胞活性を示した。一方で、TFRを達成した患者と分子再発を認めた患者ではNK細胞の活性化状態に差はなかった。 HLA-A座の多型の違いはT細胞免疫活性に関与すると考えられた。これらの結果から、NK細胞の活性化状態がTKI治療中のDMRの達成に寄与するのに対し、T細胞性免疫活性はTKI中止後のTFR達成に寄与したことを示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment-free remission and immunity in chronic myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03117-7
• [雑誌論文] Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive ALL (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Kamachi, Hiroshi Ureshino
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 384 ページ: 384
  • DOI: 10.1056/NEJMc2033785.
• [雑誌論文] HLA Polymorphisms Are Associated with Treatment-Free Remission Following Discontinuation of Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ureshino, Takero Shindo, Hidenori Tanaka, Hiroh Saji, Shinya Kimura.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 20 ページ: 142-149
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0336.
• [雑誌論文] A methotrexate-associated lymphoproliferative disorder expressing CD10 and BCL6 with the IGH/CCND1 translocation (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Hiroo、Kizuka-Sano Haruna、Yokoo Masako、Kidoguchi Keisuke、Yamaguchi Kyosuke、Nishioka Atsujiro、Ureshino Hiroshi、Kubota Yasushi、Ando Toshihiko、Naito Shinji、Ohshima Koichi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 99 ページ: 2449～2451
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04218-9
• [雑誌論文] Surrogate Markers for Treatment-Free Remission in Patients With Chronic Myeloid Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 巻: 20 ページ: 785～790
  • DOI: 10.1016/j.clml.2020.07.004
• [雑誌論文] Allelic polymorphisms of KIRs and antitumor immunity against chronic myeloid leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Shindo Takero、Ureshino Hiroshi、Kojima Hiroto、Tanaka Hidenori、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: in press ページ: 1～8
  • DOI: 10.1080/25785826.2020.1796062
• [雑誌論文] J-SKI will be able to elucidate whether the renal function recover or not after discontinuation of tyrosine kinase inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Sho、Ureshino Hiroshi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 ページ: 429～430
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02945-3
• [雑誌論文] Vascular events may predict the prognosis of patients with chronic myeloid leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 ページ: 263～263
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02889-8
• [雑誌論文] Targeting aberrant DNA hypermethylation as a driver of ATL leukemogenesis by using the new oral demethylating agent OR-2100 (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Tatsuro、Yamashita Satoshi、Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kurahashi Yuki、Fukuda-Kurahashi Yuki、Yoshida Nao、Hattori Naoko、Nakamura Hideaki、Sato Akemi、Kawaguchi Atsushi、Sueoka-Aragane Naoko、Kojima Kensuke、Okada Seiji、Ushijima Toshikazu、Kimura Shinya、Sueoka Eisaburo
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 ページ: 871～884
  • DOI: 10.1182/blood.2019003084
• [雑誌論文] Assessment of estimated glomerular filtration rate in patients with chronic myeloid leukemia following discontinuation of tyrosine kinase inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Sho、Ureshino Hiroshi、Kawaguchi Atsushi、Miyazono Motoaki、Ikeda Yuji、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 ページ: 41～45
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02880-3
• [雑誌論文] Does patient sex play a role in treatment-free remission in chronic myeloid leukemia? (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 ページ: 903～903
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02864-3
• [雑誌論文] Immune dysregulation syndrome with de novo CTLA4 germline mutation responsive to abatacept therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Koarada Shuichi、Kamachi Kazuharu、Yoshimura Mariko、Yokoo Masako、Kubota Yasushi、Ando Toshihiko、Ichinohe Tatsuo、Morio Tomohiro、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 ページ: 897～902
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02834-9
• [雑誌論文] Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura S、Imagawa J、Murai K、Hino M、Kitawaki T、Okada M、Tanaka H、Shindo M、Kumagai T、Ikezoe T、Uoshima N、Sato T、Watanabe R、Kowata S、Hayakawa M、Hosoki T、Ikeda K、Kobayashi T、Kakinoki Y、Nishimoto T、Takezako N、Shibayama H、Takaori-Kondo A、Nakamae H、Kawaguchi A、Ureshino H、Sakamoto J、Ishida Y
  • 雑誌名: The Lancet Haematology 巻: 7 ページ: e218～e225
  • DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30235-2
• [雑誌論文] Reconstitution of NK cells expressing KIR3DL1 is associated with reduced NK cell activity and relapse of CML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Shindo Takero、Sano Haruhiko、Kubota Yasushi、Ando Toshihiko、Kidoguchi Keisuke、Kusaba Kana、Itamura Hidekazu、Kojima Hiroto、Kusunoki Yasushi、Miyazaki Yuki、Kojima Kensuke、Tanaka Hidenori、Saji Hiroh、Oshima Koichi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 ページ: 733～738
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02809-5
• [雑誌論文] Clinical impact of the CONUT score in patients with multiple myeloma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Sho、Ureshino Hiroshi、Kidoguchi Keisuke、Kusaba Kana、Kizuka-Sano Haruna、Sano Haruhiko、Nishioka Atsujiro、Yamaguchi Kyosuke、Kamachi Kazuharu、Itamura Hidekazu、Yoshimura Mariko、Yokoo Masako、Shindo Takero、Kubota Yasushi、Ando Toshihiko、Kojima Kensuke、Kawaguchi Atsushi、Sueoka Eisaburo、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 99 ページ: 113～119
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03844-2
• [雑誌論文] Role of cancer immunology in chronic myelogenous leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Shindo Takero、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 88 ページ: 106273～106273
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2019.106273
• [学会発表] 新規DNAメチル化阻害剤OR2100はCDA耐性を獲得し経口吸収性とMDS/AMLへの抗腫瘍効果を有する (2020)
  • 著者名/発表者名: 嬉野博志、渡邉達郎、通山薫、岡田誠治、原田浩徳、牛島俊和、木村晋也
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病/リンパ腫におけるT細胞受容体シグナル制御分子THEMISのDNAメチル化異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉達郎、嬉野博志、山下聡、牛島俊和、岡田誠治、末岡榮三郎、木村晋也
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対する新規DNA脱メチル化剤OR2100の効果はp53発現により異なる (2020)
  • 著者名/発表者名: 蒲池和晴、嬉野博志、倉橋祐樹、吉田奈央、山本雄大、渡邉達郎、木村晋也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 新規経口DNA脱メチル化剤OR21はAzacitidine耐性を克服する (2020)
  • 著者名/発表者名: 嬉野博志、蒲池和晴、吉田奈央、倉橋祐樹、渡邉達郎、木村晋也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病/リンパ腫に対するDNA脱メチル化剤とEZH2阻害剤の併用療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉橋祐樹、渡邉達郎、嬉野博志、蒲池和晴、吉田奈央、山本雄大、木村晋也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病/リンパ腫におけるDNAメチル化異常によるT細胞受容体シグナル制御の破綻 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉達郎、嬉野博志、倉橋祐樹、蒲池和晴、吉田奈央、山本雄大、末岡榮三郎、木村晋也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] ATLL細胞株におけるDNA脱メチル化剤耐性獲得機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田奈央、渡邉達郎、嬉野博志、倉橋祐樹、蒲池和晴、山本雄大、末岡榮三郎、木村晋也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病のTFR成功はHLAの多型により予測できる (2020)
  • 著者名/発表者名: 嬉野博志、進藤岳郎、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 新規経口脱メチル化剤 O R-2100はチロシンキナーゼ阻害剤の効果を高める (2020)
  • 著者名/発表者名: 蒲池和晴、嬉野博志、吉田奈央、山本雄大、倉橋祐樹、渡邊達郎、岡田誠治、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 末梢血幹細胞移植後に急性骨髄性白血病へと系統変化したBCR-ABL(+)急性リンパ性白血病の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 海野晃久、佐野遥菜、安藤寿彦、嬉野博志、吉谷美穂、岡崎智満、吉原由利重、南里安耶、若山一夫、川崎誠司、木村晋也、末岡栄三郎
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病／リンパ腫に対するDNA脱メチル化剤とEZH阻害剤の併用効果と標的因子DUSP5 (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉橋祐樹、吉田奈央、嬉野博志、蒲池和晴、山本雄大、渡邊達郎、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病／リンパ腫におけるT細胞受容体シグナル制御分子のDNAメチル化異常の細胞生物学的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊達郎、吉田奈央、嬉野博志、蒲池和晴、倉橋祐樹、山本雄大、山下聡、岡田誠治、牛島俊和、末岡栄三郎、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ATLL細胞株のDNAメチル化阻害剤に対する耐性獲得機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田奈央、渡邊達郎、倉橋祐樹、嬉野博志、蒲池和晴、山本雄大、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 当院における濾胞性リンパ腫の治療成績 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長家聡明、勝屋弘雄、安藤れい子、城戸口啓介、佐野遥菜、山口亨祐、蒲池和晴、嬉野博志、久保田寧、安藤寿彦、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 腎偶発腫瘍で発見され、イブルチニブ単剤治療により1年半安定状態を得ているFCR後再発小リンパ球性リンパ腫 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小島研介、嬉野博志、木村晋也
  • 学会等名: 第60回リンパ網内系学会総会
• [学会発表] A NEW HYPOMETHYLATING AGENT, OR-2100, RESISTS DEGRADATION BY CYTIDINE DEAMINASE, LEADING TO FAVOURABLE ORAL ABSORBABILITY AND ANT-LEUKAEMIA EFFECTS (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ureshino, Kazuharu Kamachi, Tatsuro Watanabe, Yuki Kurahashi, Kaoru Tohyama, Seiji Okada, Toshikazu Ushijima, Shinya Kimura
  • 学会等名: 25th EHA Congress virtual
  • 国際学会
• [学会発表] HLA POLYMORPHISMS PREDICT TREATMENT-FREE REMISSION FOLLOWING TKI DISCONTINUATION IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ureshino, Takero Shindo, Hidenori Tanaka, Hiroo Saji, Shinya Kimura
  • 学会等名: 25th EHA Congress virtual
  • 国際学会
• [学会発表] アバタセプトが奏功したCTLA4ハプロ不全症による免疫異常症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮﨑真理子, 嬉野博志, 小荒田秀一, 宮原 正晴, 蒲池和晴, 吉村麻里子, 横尾眞子, 久保田寧, 安藤寿彦, 一戸辰夫, 森尾知宏, 木村晋也
  • 学会等名: 第10回日本血液学会九州地方会
• [学会発表] びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に合併した続発性膜性腎症の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永田 絢子, 力武 修一, 城戸口 啓介, 橋本 優香, 野中 枝理子, 野中 真衣, 福田 誠, 吉原 万貴, 勝屋 弘雄, 嬉野 博志, 高島 毅, 木村 晋也, 宮園 素明
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会東部学術大会