iPS細胞を用いたインターフェロンの腫瘍幹細胞に対する抗腫瘍作用機序の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17871
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 枝廣 陽子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40732863)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / JAK2V617F変異 / iPS細胞 / インターフェロン

研究実績の概要

骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasms: MPN）は、JAK2V617F変異に代表される体細胞変異が、造血幹細胞に生じることで発症する造血器腫瘍である。近年、一部のMPN患者ではインターフェロン-α(IFN-α)により、分子生物学的寛解が得られることが明らかになってきた。しかし、なぜIFN-αによって分子生物学的寛解が得られるのか、すなわちドライバー遺伝子変異JAK2V617Fを有する腫瘍幹細胞がなぜ消滅するのか、その明確な機序は未だ明らかでない。そこで、本研究では、MPN患者由来iPS細胞で構築した試験管内MPN発症モデルを用いて、IFN-αの奏功する患者の特定やより有効な治療戦略の開発に必要な、IFN-αによる腫瘍幹細胞に対する抗腫瘍作用機序を解明することを目的とした。
これまでに、JAK2V617F変異を持つMPN患者からJAK2V617Fホモ型のiPS細胞を作成し、試験管内MPNモデルの構築として、IFN-αを投与して解析を行い、JAK2V617Fを有するiPS細胞、野生型ともに、IFN-αによって、細胞増殖が抑制されることに加えて、赤芽球系への分化が抑制されることを示した。また、JAK2V617Fを有するiPS細胞にでは、IFN-αに対する感受性が高い傾向を示した。
そこで、次に、JAK2V617Fを有するiPS細胞が、特異的にIFN-αに対する感受性が高くなる機序の解明を行った。しかし、JAK2V617Fを有するiPS細胞のIFN-αに対する感受性は、クローン間によってばらつきが大きかった。そこで、さらにiPS細胞のクローン数を増やして解析を行ったが、野生型との比較で、赤芽球系においても、巨核芽球系においても、有意な差を示すことができなかった。さらなる解析が必要と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Validation and reliability of current guidelines for the treatment of essential thrombocythemia under real-world clinical settings in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Baba Terumi、Hashimoto Yoshinori、Yasuda Hajime、Araki Marito、Edahiro Yoko、Morishita Soji、Ochiai Tomonori、Shirane Shuichi、Ando Jun、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Hematology 巻: 27 ページ: 157～166
  • DOI: 10.1080/16078454.2021.2022848
• [雑誌論文] TPO受容体作動薬の併用により多剤併用化学療法を施行しえた再生不良性貧血合併悪性リンパ腫 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田 泰隆、枝廣 陽子、高久 智生、古屋 智帆、白根 脩一、浜埜 康晴、小池 道明、小松 則夫
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 ページ: 20～25
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.20
• [雑誌論文] Intravascular large B-cell lymphoma as a recurrence of primary central nervous system lymphoma after chemotherapy: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Takaku Tomoiku、Suzuki Mario、Fukuda Yasutaka、Harada Sakiko、Kinoshita Shintaro、Inano Tadaaki、Shirane Shuichi、Hamano Yasuharu、Kondo Akihide、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 15 ページ: 100249～100249
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2021.100249
• [雑誌論文] MPL overexpression induces a high level of mutant-CALR/MPL complex: a novel mechanism of ruxolitinib resistance in myeloproliferative neoplasms with CALR mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Shunichiro、Aoyama Satoru、Yoshimoto Ryoto、Li Huixin、Watanabe Daisuke、Akiyama Hiroki、Yamamoto Kouhei、Fujiwara Takeo、Najima Yuho、Doki Noriko、Sakaida Emiko、Edahiro Yoko、Imai Misa、Araki Marito、Komatsu Norio、Miura Osamu、Kawamata Norihiko
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 ページ: 424～440
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03180-0
• [雑誌論文] Long-term spontaneous regression of Stage IV diffuse large B-cell lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Yoshiki、Ando Jun、Ando Miki、Kinoshita Shintaro、Edahiro Yoko、Furuta Takuya、Ohshima Koichi、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 巻: 61 ページ: 168～172
  • DOI: 10.3960/jslrt.21002
• [雑誌論文] Cell-autonomous megakaryopoiesis associated with polyclonal hematopoiesis in triple-negative essential thrombocythemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Inano Tadaaki、Araki Marito、Morishita Soji、Imai Misa、Kihara Yoshihiko、Okuda Maho、Yang Yinjie、Ito Masafumi、Osaga Satoshi、Mano Hiroyuki、Edahiro Yoko、Ochiai Tomonori、Misawa Kyohei、Fukuda Yasutaka、Ando Jun、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 17702
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97106-9
• [雑誌論文] Clinical characteristics, prognostic factors, and outcomes of patients with essential thrombocythemia in Japan: the JSH-MPN-R18 study (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Hashimoto, Tomoki Ito, Akihiko Gotoh, Mika Nakamae, Fumihiko Kimura, Michiaki Koike, Keita Kirito, Hideho Wada, Kensuke Usuki, Takayuki Tanaka, Takehiko Mori, Satoshi Wakita, Toshiki Saito, Akiko Kada, Akiko Saito, Kazuya Shimoda, Yuka Sugimoto, Toshiro Kurokawa, Akihiro Tomita, Yoko Edahiro, 他
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 ページ: 208～221
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03253-0
• [学会発表] Specific expression of CREB3L1 in megakaryocyte in myeloproliferative neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥田 真帆, 荒木 真理人, Federico Demarchi, 森下 総司, 今井 美沙, 森 洋輔, 堀野 芽生, 落合 友則, 白根 脩一, 枝廣 陽子, 安藤 純, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Quantitative measurement of mutant calreticulin in specimens of myeloproliferative neoplasm patients (2021)
  • 著者名/発表者名: 尾形 智子, 荒木 真理人, 木原 慶彦, 奥田 真帆, 森下 総司, 今井 美沙, 増渕 菜弥, 森 洋輔, Yinjie Yang, 吉川 隼平, 落合 友則, 白根 脩一, 枝廣 陽子, 安藤 純, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical presentation of thrombocytosis: A single-center retrospective study of 1202 patients (2021)
  • 著者名/発表者名: 枝廣 陽子, 黒川 安満, 森下 総司, 荒木 真理人, 安藤 純, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical characteristics of Japanese patients with polycythemia vera: JSH MPN-R18 study results (2021)
  • 著者名/発表者名: 枝廣 陽子, 橋本 由徳, 伊藤 量基, 後藤 明彦, 中前 美佳, 木村 文彦, 小池 道明, 桐戸 敬太, 和田 秀穂, 臼杵 憲祐, 田中 孝幸, 森 毅彦, 脇田 知志, 齋藤 俊樹, 嘉田 晃子, 齋藤 明子, 下田 和哉, 杉本 由香, 黒川 敏郎, 冨田 章裕, 赤司 浩一, 松村 到, 竹中 克斗, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A nationwide survey on Japanese patients with essential thrombocythemia: JSH-MPN-R18 study (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋本 由徳, 枝廣 陽子, 伊藤 量基, 後藤 明彦, 中前 美佳, 木村 文彦, 小池 道明, 桐戸 敬太, 和田 秀穂, 臼杵 憲祐, 田中 孝幸, 森 毅彦, 脇田 知志, 齋藤 俊樹, 嘉田 晃子, 齋藤 明子, 下田 和哉, 杉本 由香, 黒川 敏郎, 冨田 章裕, 赤司 浩一, 松村 到, 竹中 克斗, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Distributions of typical non-driver mutations in essential thrombocythemia and polycythemia vera (2021)
  • 著者名/発表者名: 森下 総司、枝廣 陽子、橋本 由徳、白根 脩一、落合 友則、三澤 恭平、稲野 資明、福田 泰隆、森 洋輔、古屋 智帆、荒木 真理人、安藤 純、小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Absence of JAK2 mutation excludes polycythemia vera (2021)
  • 著者名/発表者名: 森 洋輔, 荒木 真理人, 森下 総司, 今井 美沙, 枝廣 陽子, 伊藤 雅文, 落合 友則, 白根 脩一, 橋本 由徳, 安藤 純, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Diversity of thrombosis event-free survival by the treatment in essential thrombocythemia patients (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場 照美, 橋本 由徳, 荒木 真理人, 安田 肇, 枝廣 陽子, 森下 総司, 落合 友則, 白根 脩一, 安藤 純, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会