|
p38MAPKの中でもっとも造血系に高く発現しているp38αのコンディショナルノックアウトマウスを自然老化させ、1年齢および2年齢での解析を行った。1年齢においては若年マウスと同様に、p38の欠損により造血幹細胞機能低下を認めた。一方で2年齢のp38ノックアウトマウスにおいては2次移植で再構築能の上昇を認め、1年齢と2年齢で結果が異なった。これは一つの遺伝子を見ても、若年～中年～高齢の時期によって、老化に関わる機能が異なる事が示唆された。続いて、老化モデルの一つの早老症モデルであるAtmシングルコンディショナルノックアウトマウスの解析とAtm・p38ダブルコンディショナルノックアウトマウスを使用して、造血幹細胞の解析を行った。Atmノックアウトマウスにおける造血幹前駆細胞分画の減少は、従来の報告（コンディショナルノックアウトマウス）通りであり、移植後の造血システムの再構成能の関しても従来の報告通りに低下を認めた。しかし一方で、従来の報告ではAtm欠損における造血幹細胞機能低下はp38の阻害で回復したが、Atm・p38ダブルコンディショナルノックアウトマウスはAtm単独欠損の表現系をより強固にした結果となった。すなわち、Atm/p38のダブルノックアウトは造血幹細胞数と移植後の再構築能という数的・質的の両側面でさらなる低下を認めた。また遺伝子発現解析からダブルノックアウトマウスにおける炎症系経路の活性化を認めた。Atm欠損により炎症経路が活性化されるが、p38MAPK活性化により抑制できていたものが、p38MAPK欠損が炎症経路のさらなる活性を引き起こしたと考えられた
|
