CDK4/6阻害による滑膜線維芽細胞選択的な関節リウマチ治療法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17884
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 細矢 匡 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (60737104)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / AP-1 / RNA-Seq

研究実績の概要

本研究では細胞周期制御分子であるCDK4/6の阻害が滑膜線維芽細胞からの炎症メディエーターを抑制する機序を解析し、そのメカニズムがAP-1の精緻なコントロールによってなされることを明らかにした。AP-1の発現や炎症性サイトカインの産生は、サイトカイン刺激によって誘導されるが、血清の存在によってその誘導が著しく増強し、血清の非存在下では著しく減弱する。CDK4/6活性は血清濃度によって変動するため、CDK4/6の活性が血清依存的に決定されるAP-1の発現レベルおよび、サイトカイン刺激後の誘導と関連すること明らかにした。分子学的なメカニズムの解析では、AP-1構成因子のユビキチン化がCDK4/6の活性に依存して抑制されていること、CDK4/6を抑制すると、ユビキチン-プロテアソーム系を介してAP-1構成因子の分解が亢進することを明らかにした。
CDK4/6阻害、サイトカイン刺激で変動する遺伝子群・シグナルパスウェイを解明するためRNAシークエンスを行ったところ、サイトカイン刺激で誘導され、かつCDK4/6阻害で抑制される遺伝子群はAP-1モチーフを共有していた。すなわち、滑膜線維芽細胞でCDK4/6依存的に制御されている遺伝子群がAP-1に依存して制御されていることを網羅的解析でも証明した。AP-1モチーフを有する遺伝子は多数存在するが、興味深いことにCDK4/6依存的に制御されている遺伝子群はごく一部であった。これらの遺伝子群をパスウェイ解析すると、関節リウマチ(RA)やIL-17シグナル経路、JAK-STAT経路など、RAと関連の深いpathwayが上位にランクされた。これらの結果は、CDK4/6阻害は網羅的にAP-1関連遺伝子を抑制するのではなく、RAに関連の深い遺伝子群を選択的に抑制する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic effect of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor in monotherapy or in combination with transforming growth factor-beta receptor inhibitor on dermal fibrosis in murine models of systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Akio Yamamoto, Tetsuya Saito, Tadashi Hosoya, Shinsuke Yasuda, Kimito Kawahata, Fumitaka Mizoguchi, Hitoshi Kohsaka
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel treatment strategy of polymyalgia rheumatica targeting drug-free remission (2020)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Hosoya, Takahiko Sugihara, Nobuyuki Miyasaka, Shinsuke Yasuda
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Compounds With Glucocorticoid Sparing Effects on Suppression of Chemokine and Cytokine Production by Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Hosoya, Nikunj M Shukla, Yuya Fujita, Shiyin Yao, Fitzgerald S Lao, Hiroyuki Baba, Shinsuke Yasuda, Howard B Cottam, Dennis A Carson, Tomoko Hayashi, Maripat Corr
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.607713. eCollection 2020.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Novel compound that impacts FLS migration and chemokine production via NFkB suppressing activity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Hosoya, Hiroyuki Baba, Shinsuke Yasuda, Maripat Corr
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会 International Concurrent Workshop
• [学会発表] Identification of Small Molecules with Efficacy as Steroid Sparing Suppression of Chemokine and Cytokine Production by Rheumatoid Arthritis Fibroblast-like Synoviocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Hosoya, Nikunj Shukla, Yuya Fujita, Shiyin Yao, Fitzgerald Lao, Hiroyuki Baba, Shinsuke Yasuda, Howard Cottam, Dennis Carson, Tomoko Hayashi and Mary Corr
  • 学会等名: ACR Convergence 2020
  • 国際学会