モデルマウスを用いたIgG4関連動脈/後腹膜疾患特異的病態の解明と治療法の確立

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17904
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 水島 伊知郎 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (50645124)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: IgG4関連動脈/後腹膜疾患 / 動脈硬化 / モデルマウス

研究実績の概要

本研究では、動脈硬化性変化を高率に伴い、炎症性サイトカインの発現がみられるIgG4関連動脈周囲炎/後腹膜線維症特有の病態について、当グループで保有している本疾患患者の臨床情報や組織検体、またTh2優位の免疫反応とリンパ増殖性疾患を起こしIgG4関連疾患モデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、本疾患の病態と動脈硬化病態との関わり、動脈硬化促進因子への介入が本疾患に及ぼす効果を明らかにし、IgG4関連動脈周囲炎/後腹膜線維症の新たな治療法の開発及び確立のための基礎的な知見を得ることを目的とした。
今年度は、IgG4関連疾患患者における動脈病変(Periarteritis:PA)、またその瘤化と、動脈硬化関連因子との関連について、まず当科で診療する症例130例を対象に解析した。130例中44例にPAを認め、PA-群と比較しPA+群は有意に男性(88.6% vs 55.8%)、喫煙歴あり(81.4% vs 47.6%)の割合が高かった。年齢・性別調整ロジスティック回帰分析でも男性(OR 5.838, 95%CI 2.056-16.580)、喫煙歴(OR 2.724, 95%CI 1.000-7.422)は有意にPAと関連していた。PA+群の64%は非罹患部よりも罹患部血管において血管壁石灰化が高度であった。PA+群44例中9例に罹患血管の内腔拡大・瘤化を認めており、瘤化あり群は瘤化なし群と比較し、高血圧(78% vs 34%)が有意に高頻度にみられていた。また、多施設共同で収集したPA+症例99例において瘤化あり群はなし群と比較し、現喫煙の割合(54.5% vs 25.5%)、血清CRP値(1.34 vs 0.59 mg/dL)が有意に高かった。LAT Y136変異マウスにおいて、動脈硬化の進展は顕著でなく、食餌負荷等で動脈硬化促進を図る必要性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ヒトIgG4関連疾患患者での動脈周囲/後腹膜病変と動脈硬化との関連が臨床データから示唆されたが、動脈周囲/後腹膜病変の外科的治療が行われる機会が減り、病理検体の採取の頻度が減っており、ヒト病理検体の確保に時間がかかっている。また、ホモ変異マウスのみ病態解析に使用可能なLAT Y136変異マウスマウスにおいてホモマウス作成に時間を要し、さらに、同マウスにおいて動脈硬化の進展は顕著でなく、動脈硬化を促進する追加の処置が必要と考えられ、達成度をやや遅れているとした。

今後の研究の推進方策

今年度は、ヒトIgG4関連疾患病変において、病理検体を確保の後、浸潤細胞、産生サイトカインの評価を行い、動脈硬化性変化との関連についての検討を進める。また、ヒト病変において関連が認められた分子・細胞について、LAT Y136Fホモ変異マウスの動脈周囲/後腹膜病変においても動脈硬化の進展との関連を解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Different factors underlie recurrent and de novo organ involvement in immunoglobulin G4-related disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Tsuge S, Fujisawa Y, Hara S, Suzuki F, Ito K, Fujii H, Yamada K, Kawano M.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 59 ページ: 513-518
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kez321.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wallace ZS, Naden RP, Chari S, Choi H, Della-Torre E, Dicaire JF, Hart PA, Inoue D, Kawano M, Zen Y, Stone JH, et al.; American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism IgG4-Related Disease Classification Criteria Working Group.
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 72 ページ: 7-19
  • DOI: 10.1002/art.41120.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wallace ZS, Naden RP, Chari S, Choi HK, Della-Torre E, Dicaire JF, Hart PA, Inoue D, Kawano M, Khosroshahi A, Lanzillotta M, Okazaki K, Perugino CA, Sharma A, Saeki T, Schleinitz N, Takahashi N, Umehara H, Zen Y, Stone JH; Members of the ACR/EULAR IgG4-RD Classification Criteria Working Group.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 ページ: 77-87
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216561.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hypocomplementemia is related to elevated serum levels of IgG subclasses other than IgG4 in IgG4-related kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Y, Mizushima I, Yamada K, Yamamoto M, Saeki T, Matsui S, Tsuge S, Hara S, Ito K, Fujii H, Takahashi H, Nomura H, Kawa S, Kawano M.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1709942.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of IgG4-related tubulointerstitial nephritis and membranous glomerulonephritis during the clinical course of gastric cancer: Imaging features of IgG4-related kidney disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horita S, Fujii H, Mizushima I, Fujisawa Y, Hara S, Yamada K, Inoue D, Nakajima K, Harada K, Kawano M.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 29 ページ: 542-546
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1245238.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abundant a proliferation-inducing ligand (APRIL)-producing macrophages contribute to plasma cell accumulation in immunoglobulin G4-related disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Mizushima I, Yamada K, Fujii H, Ito K, Yasuno T, Izui S, Yamagishi M, Huard B, Kawano M.
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 34 ページ: 960-969
  • DOI: 10.1093/ndt/gfy296.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Pathological Characteristics of IgG4-Related Periaortitis/Periarteritis and Retroperitoneal Fibrosis Diagnosed Based on Experts' Diagnosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Kasashima S, Fujinaga Y, Notohara K, Saeki T, Zen Y, Inoue D, Yamamoto M, Kasashima F, Matsumoto Y, Amiya E, Sato Y, Yamada K, Domoto Y, Kawa S, Kawano M, Ishizaka N.
  • 雑誌名: Annals of Vascular Disease 巻: 12 ページ: 460-472
  • DOI: 10.3400/avd.oa.19-00085.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 無治療のIgG4関連疾患患者における疾患増悪に関連する因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎, 小西正紘, 眞田創, 鈴木一如, 竹治明梨, 原怜史, 伊藤清亮, 川根隆志, 藤井博, 山田和徳, 川野充弘
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 腎盂尿管移行部腫瘤を契機として診断された画像異常所見を伴わないIgG4関連腎臓病の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮永達人, 水島伊知郎, 小西正紘, 眞田創, 鈴木一如, 濱野良子, 北島進, 村本弘昭, 竹治明梨, 原怜史, 伊藤清亮, 川根隆志, 藤井博, 山田和徳, 川野充弘
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Involvement of two or more sets of lacrimal glands and/or major salivary glands is related to higher systemic disease activity in IgG4-related dacryoadenitis/sialadenitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Konishi, Ichiro Mizushima, Hajime Sanada, Kazuyuki Suzuki, Akari Takeji, Satoshi Hara, Kiyoaki Ito, Hiroshi Fujii, Kazunori Yamada, Mitsuhiro Kawano
  • 学会等名: EULAR 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 滲出性胸水貯留を認めIgG4関連疾患と黄色爪症候群の症候が混在した胸膜炎の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山野高弘, 川原寛之, 日比野真也, 西岡亮, 蔵島乾, 原怜史, 伊藤清亮, 水島伊知郎, 藤井博, 川野充弘
  • 学会等名: 第28回日本シェーグレン症候群学会
• [学会発表] Arteriosclerosis may affect periaortic/periarterial lesions and their aneurysmal changes in patients with IgG4-related periaortitis/periarteritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Mizushima, Masahiro Konishi, Hajime Sanada, Kazuyuki Suzuki, Akari Takeji, Satoshi Hara, Kiyoaki Ito, Hiroshi Fujii, Kazunori Yamada, Mitsuhiro Kawano
  • 学会等名: EULAR 2019
  • 国際学会