モデルマウスを用いたIgG4関連動脈/後腹膜疾患特異的病態の解明と治療法の確立

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17904
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 水島 伊知郎 金沢大学, 附属病院, 助教 (50645124)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: IgG4関連動脈/後腹膜疾患 / 動脈硬化 / 症例対照研究 / モデルマウス

研究実績の概要

本研究では、動脈硬化性変化を高率に伴い、炎症性サイトカインの発現がみられるIgG4関連動脈周囲炎/後腹膜線維症特有の病態について、保有している本疾患患者の臨床情報や組織検体、またTh2優位の免疫反応とリンパ増殖性疾患を起こしIgG4関連疾患(IgG4-RD)モデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、本疾患の病態と動脈硬化病態との関わり、動脈硬化促進因子への介入が本疾患に及ぼす効果を明らかにし、IgG4関連動脈周囲炎/後腹膜線維症の新たな治療法の開発及び確立のための基礎的な知見を得ることを目的とした。
IgG4関連動脈周囲病変(Periarteritis:PA)と動脈硬化との関連について、当科における診療データから、血管石灰化など動脈硬化性変化のみられている部位に新たにPAを発症していること、PA症例の治療後に罹患血管の石灰化病変の出現・増悪を認めたことから、PAと罹患部位の動脈硬化とが相互に影響していることが示唆された。動脈病変、後腹膜病変、心臓病変を有するIgG4-RD患者と類似疾患患者(Mimicker)を多施設共同にて合計183症例収集し、喫煙、メタボリック症候群、心血管疾患の既往などとの関連を検討したところ、Mimickerと比較しIgG4-RDにおいて喫煙歴が有意に高率にみられ、関連性が示唆された。
LAT Y136変異マウスにおいて、腎血管周囲病変は30-40%程度にとどまり、後腹膜病変によると考えられる水腎症は10%程度にとどまる。動脈硬化促進と腎における腎血管周囲病変形成促進を図るため、片側腎虚血再灌流処置を行ったが、水腎症の頻度は15%前後で明らかな血管病変形成促進はみられなかった。屠殺時に確認する以前に水腎症の有無を判定し対象例を効率よく同定するために、CTを施行し、その撮影条件を設定中である。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

対象疾患患者、また類似疾患の解析による検討は、多施設共同での症例収集を進めており、順調に進捗している。一方で、血管内治療を主体とした治療方針の変化による手術件数減少により、動脈周囲/後腹膜病変に対して外科的治療の機会が減少しており、ヒト病理検体の確保に引き続き時間を要している。
ホモLAT Y136変異マウス作成には時間を要し、腎血管周囲病変や後腹膜病変による水腎症誘導の効率改善、また同時に慢性腎機能障害による動脈硬化促進を図っている。腎虚血再灌流処置を行った際の表現型は顕著な効果が確認できず、屠殺以前から水腎症発症例を効率よく同定するためのCT検査をあわせて検証しており、検体数の確保に時間を要しているため、達成度を遅れているとした。

今後の研究の推進方策

今年度は、多施設共同研究による臨床データから動脈周囲/後腹膜病変と動脈硬化との関連について引き続き解析を進め、厚労省研究班の前向きレジストリデータの活用を検討していく。また、ヒトIgG4関連疾患病変、また類似の病変を有する他疾患において、引き続き病理検体確保を図る。LAT Y136Fホモ変異マウスの腎血管周囲病変形成促進、動脈硬化促進について、喫煙に関連した負荷を加えた際の影響について検討し、またCTにより対象例を事前に効率よく同定することとあわせ、マウス血管周囲/後腹膜病変、動脈硬化の進展との関連を解析する。

次年度使用額が生じた理由

LAT Y136変異マウスにおいて、腎血管周囲病変形成促進と動脈硬化促進をもたらす処置を検証しており、虚血再灌流処置での顕著な効果が確認できていない。喫煙関連の負荷を行い、その影響を確認予定である。また、CTによる屠殺前の水腎症確認による効率的な対象例同定について検討している。腎血管周囲病変形成促進と動脈硬化促進の表現型を確認の後に、同病変の浸潤細胞、発現分子などの評価のための物品を使用することとしており、2023年度に使用しなかった物品費用を2024年度に使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] High serum IgA levels in patients with IgG4-related disease are associated with mild inflammation, sufficient disease-specific features, and favourable responses to treatments. (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsuge S, Mizushima I, Horita M, Kawahara H, Sanada H, Yoshida M, Takahashi Y, Zoshima T, Nishioka R, Hara S, Suzuki Y, Ito K, Kawano M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 34 ページ: 621-631
  • DOI: 10.1093/mr/road056.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pediatric IgG4-related disease: a descriptive review. (2024)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Yoshida M, Sanada H, Suzuki Y, Sato Y, Mizushima I, Kawano M.
  • 雑誌名: Expert Rev Clin Immunol 巻: 20 ページ: 97-119
  • DOI: 10.1080/1744666X.2023.2274358.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clues to mortality trends and their related factors in IgG4-related disease: A Japanese single-centre retrospective study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawahara H, Mizushima I, Tsuge S, Shin S, Yoshinobu T, Hoshiba R, Nishioka R, Zoshima T, Hara S, Ito K, Kawano M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 33 ページ: 1154-1161
  • DOI: 10.1093/mr/roac132.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reducing relapse through maintenance steroid treatment can decrease the cancer risk in patients with IgG4-sclerosing cholangitis: Based on a Japanese nationwide study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kubota K, Kamisawa T, Nakazawa T, Tanaka A, Naitoh I, Kurita Y, Takikawa H, Unno M, Kawa S, Masamune A, Nakamura S, Okazaki K; Collaborators.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 38 ページ: 556-564
  • DOI: 10.1111/jgh.16066.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of gut microbiome on serum IgG4 levels in the general population: Shika-machi super preventive health examination results. (2023)
  • 著者名/発表者名: Koshida A, Karashima S, Ogura K, Miyajima Y, Ogai K, Mizoguchi R, Ikagawa Y, Hara S, Mizushima I, Fujii H, Kawano M, Tsujiguchi H, Hara A, Nakamura H, Okamoto S.
  • 雑誌名: Front Cell Infect Microbiol 巻: 13 ページ: 1272398
  • DOI: 10.3389/fcimb.2023.1272398.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Solitary recurrence of IgG4-related giant coronary aneurysm: Case report and review of the literature focusing on treatment strategies and complications. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawahara H, Mizushima I, Matsumoto Y, Sakata K, Takamura M, Inoue D, Kasashima S, Kawano M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol Case Rep 巻: 8 ページ: 182-194
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxad065.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved Renal Function in Initial Treatment Improves Patient Survival, Renal Outcomes, and Glucocorticoid-Related Complications in IgG4-Related Kidney Disease in Japan. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Sawa N, Hayashi H, Taniguchi Y, Nakata H, Yamada K, Matsui S, Yasuno T, Masutani K, Nagasawa T, Takahashi H, Ubara Y, Yanagita M, Kawano M.
  • 雑誌名: Kidney Int Rep 巻: 9 ページ: 52-63
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2023.10.016.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A Japanese long-term nationwide observation study investigating chronic renal dysfunction, complications of malignancy, glucocorticoid toxicities, and mortality in immunoglobulin G4-related kidney disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Sawa N, Hayashi H, Taniguchi Y, Yamada K, Takahashi H, Kawano M
  • 学会等名: 第67回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] IgG4関連腎臓病における三次リンパ組織の形成は疾患活動性と相関する (2023)
  • 著者名/発表者名: 眞田創, 原怜史, 藤澤雄平, 蔵島乾, 伊藤清亮, 水島伊知郎, 荒木英雄, 中島昭勝, 川野充弘
  • 学会等名: 第67回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 後腹膜線維症/大動脈周囲炎様の画像所見を呈したIgG4関連疾患Mimicker症例の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮永達人, 水島伊知郎, 朝倉啓太, 干場涼平, 眞田創, 髙橋芳徳, 柘植俊介, 西岡亮, 蔵島乾, 原怜史, 伊藤清亮, 川野充弘
  • 学会等名: 第67回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Validation of the 2019 ACR/EULAR classification criteria for IgG4-related disease and the Japanese organ-specific diagnostic criteria in a Japanese IgG4-related periaortitis/retroperitoneal fibrosis cohort: a nationwide multicenter study (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Morikage N, Ito E, Kasashima F, Matsumoto Y, Sawa N, Yoshifuji H, Saeki T, Domoto Y, Shimada S, Takayama T, Amiya E, Takahashi H, Kawano M, Kasashima S
  • 学会等名: EULAR 2023
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患の臨床と病態 -現在地と将来の展望- (2023)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎
  • 学会等名: 第34回中部リウマチ学会
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4関連疾患における後腹膜および冠動脈病変 (2023)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎
  • 学会等名: 第31回日本シェーグレン症候群学会
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4関連後腹膜線維症と画像上鑑別が困難であった悪性リンパ腫の2例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森杏里, 赤松洋光, 笠原菜摘, 齋藤寛晃, 坂田玲, 眞田創, 高橋芳徳, 柘植俊介, 西岡亮, 蔵島乾, 原怜史, 伊藤清亮, 水島伊知郎, 川野充弘
  • 学会等名: 第31回日本シェーグレン症候群学会