ハイリスク状態におけるクリプトコックスに対する易感染性の免疫機序の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17920
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐藤 光 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20832124)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: クリプトコックス / 感染免疫 / 糖尿病 / ステロイド

研究実績の概要

クリプトコックスは経気道に肺へと感染する酵母型真菌であり、感染防御にはTh1型の免疫応答が重要である。クリプトコックス症のリスク因子として、糖尿病(DM)、長期ステロイド投与などが知られているが、それらが直接的に免疫応答に与える影響については不明な点が多い。そこで本研究では、DM及びステロイド投与がクリプトコックスの感染防御に与える影響について解析を行った。
デキサメタゾン (Dex) 存在下ではマウス骨髄細胞から樹状細胞への分化が阻害された。短期間高グルコース (HG) 環境で培養したマウスマクロファージ細胞株RAW細胞では菌体刺激によるNO産生が亢進したが、長期間HG環境で培養したRAW細胞ではNO産生、iNOS mRNA発現、菌の殺菌効率が低下した。長期HG培養RAW細胞のNO産生低下は還元型グルタチオン (GSH) を添加することで回復した。ストレプトゾトシン (STZ) 投与によって作成したDMマウスモデルでは、急性期の脾細胞を用いた刺激実験ではクリプトコックス抗原に対するIFN-γ産生は亢進したが、慢性期では細胞集団の変化を介さずにその産生が低下した。このIFN-γ産生低下はGSHを添加することで回復した。Dex投与マウスの脾細胞をクリプトコック抗原で刺激することで産生されたIFN-γはコントロールマウスと同程度であったのに対し、脾細胞をDex存在下でクリプトコックス抗原で刺激するとIFN-γ産生は消失した。慢性DMマウス及びDex投与マウスではクリプトコックス感染後、Th1免疫応答の低下と感染の悪化が観察された。
以上の結果より、DMでは急性期と慢性期で免疫応答へ与える影響が異なり、急性期ではTh1応答が亢進し、慢性期では低下する可能性が示唆された。またDexはTh1応答を抑制することで感染を悪化させる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Limited Role of Mincle in the Host Defense against Infection with Cryptococcus deneoformans (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Sato K, Yamamoto H, Kasamatsu J, Miyasaka T, Tanno D, Miyahara A, Kagesawa T, Oniyama A, Kawamura K, Yokoyama R, Kitai Y, Umeki A, Ishizuka S, Takano K, Shiroma R, Nakahata N, Kawakami K, Kanno M, Tanno H, Yamasaki S, Hara H, Ishii K, Kawakami K
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 88 ページ: e00400-20
  • DOI: 10.1128/IAI.00400-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Toll-Like Receptor 9 Agonist Derived from <b><i>Cryptococcus neoformans</i></b> Attenuates Allergic Inflammation Leading to Asthma Onset in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Dobashi-Okuyama K, Kawakami K, Miyasaka T, Sato K, Ishii K, Kawakami K, Masuda C, Suzuki S, Kasamatsu J, Yamamoto H, Tanno D, Kanno E, Tanno H, Kawano T, Takayanagi M, Takahashi T, Ohno I
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: 181 ページ: 651～664
  • DOI: 10.1159/000508535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of IL-17A at Innate Immune Phase Leads to Decreased Th1 Immune Response and Attenuated Host Defense against Infection with Cryptococcus deneoformans (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yamamoto H, Nomura T, Kasamatsu J, Miyasaka T, Tanno D, Matsumoto I, Kagesawa T, Miyahara A, Zong T, Oniyama A, Kawamura K, Yokoyama R, Kitai Y, Ishizuka S, Kanno E, Tanno H, Suda H, Morita M, Yamamoto M, Iwakura Y, Ishii K, Kawakami K
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 205 ページ: 686～698
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1901238
  • 査読あり
• [学会発表] クリプトコックス感染防御におけるMincleの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光、笠松純、佐藤祐樹、菅野恵美、丹野寛大、石井恵子、川上和義
  • 学会等名: 第4回東北医真菌研究会
• [学会発表] クリプトコックスの内因性再燃発症の可能性：結核との類似性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光、川上和義
  • 学会等名: 第95回日本結核・非結核性抗酸菌症学会総会・学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] クリプトコックス感染防御におけるClaudins欠損の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光、笠松純、山本秀輝、石井恵子、川上和義
  • 学会等名: 第64回日本医真菌学会総会・学術集会
• [学会発表] クリプトコックス及び結核菌感染に対するTh1免疫応答を介した感染防御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光、川上和義
  • 学会等名: 第64回日本医真菌学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] グルコシルセラミドを標的としたクリプトコックスワクチン開発のための基礎的検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笠松純、佐藤光、北井優貴、川上和義
  • 学会等名: 第64回日本医真菌学会総会・学術集会
• [学会発表] クリプトコックス感染防御におけるTight junctionタンパク質欠損の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光、笠松純、山本秀輝、石井恵子、川上和義
  • 学会等名: 第94回日本感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] クリプトコックス感染の自然免疫時相におけるメモリー、エフェクターT細胞からのIFN-γ産生 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中畑那奈、梅木彩、佐藤光、笠松純、山本秀樹、石井恵子、川上和義
  • 学会等名: 第94回日本感染症学会総会・学術講演会