ノロウイルスをモデルとしたウイルス横断的創薬研究の基盤構築

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17921
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 林 宏典 東北大学, 災害科学国際研究所, 助教 (00752916)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 創薬 / 感染症

研究実績の概要

本研究では、ノロウイルス (NoV) をモデルとした「ウイルス横断的な創薬研究」の基盤構築を目的とした。NoVのopen reading frame 1 (ORF1) にコードされたタンパク質の発現機構はHIV-1と類似しており、一つのアミノ酸鎖に繋がったpolyproteinとして発現された後、protease (Pro) によって切断 (プロセッシング) されることでウイルスタンパク質として機能する。また、NoVのProは新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) 由来proteaseと同じく、3C-like protease (3CL-Pro) に分類される。新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) はヒト-ヒト間で高い感染性を発揮し、半年の間に世界規模のパンデミックとなった。健康面だけでなく経済面でも大きな問題となっており早期の終息が必須である。パンデミック下における社会的な必要性、緊急性を考慮し、NoVとSARS-CoV-2の共通点に着目した創薬研究を新たに追加した。上述の様に、SARS-CoV-2はNoVと同様に3CL-Proに分類されるprotease (Mpro) によるプロセッシングが複製過程で重要となる。そこで、Mproに着目した薬剤開発を実施した。本年度は、国立国際医療研究センターの満屋裕明等が開発した新規化合物の結晶構造解析を行い、新規化合物がMproの活性中心近傍のシステイン残基と共有結合を形成していることを明らかにした (Hattori S. et al. Nat Commun. 2021) 。また、SARS-CoV-2に感染性を示すVeroE6/TMPRSS2細胞を用いて薬剤スクリーニング系の構築を行った。これらの成果は、現在、世界中で問題となっているSARS-CoV-2だけでなくNoVに対する新規protease阻害剤開発に資する。

研究成果

• [雑誌論文] A small molecule?compound with an indole moiety inhibits the main protease of SARS-CoV-2 and blocks virus replication (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori S、Higashi-Kuwata N、Hayashi H、Rao AS、Jakka R、Haydar B、Debananda D、Brandon AJ、Emma LK、Takamatsu Y、Takamune N、Kishimoto N、Murayama K、Hasegawa K、Mi L、David DA.、Kodama EN.、Robert Y、Alexander W、Misumi S、Andrew MD.、Arun GK.、Mitsuya H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 668
  • DOI: 10.1038/s41467-021-20900-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction underlying sporadic inclusion body myositis is ameliorated by the mitochondrial homing drug MA-5 (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Y、Izumi R、Koide M、Hagiwara Y、Kanzaki M、Suzuki N、Kikuchi K、Matsuhashi T、Akiyama Y、Ichijo M、Watanabe S、Toyohara T、Suzuki T、Mishima E、Akiyama Y、Ogata Y、Suzuki C、Hayashi H、Kodama EN.、Hayashi K、Itoi E、Aoki M、Kure S、Abe T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0231064
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single atom changes in newly synthesized HIV protease inhibitors reveal structural basis for extreme affinity, high genetic barrier, and adaptation to the HIV protease plasticity (2020)
  • 著者名/発表者名: Haydar B、Hattori S、Aoki-Ogata H、Hayashi H、Debananda D、Aoki M、David DA、Venkateswara RK、Prasanth NR、Arun GK、Mitsuya H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 10664～10675
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65993-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Application of human lymphoid cells for the evaluation of antivirals against human adenovirus type 19: Zalcitabine has superior activity compared to cidofovir (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawara K、Hayashi H、Kawaji K、Sasano M、Kodama EN
  • 雑誌名: Antiviral Chemistry and Chemotherapy 巻: 28 ページ: 1～5
  • DOI: 10.1177/2040206620921319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthetic biology based construction of biological activity-related library of fungal decalin-containing diterpenoid pyrones (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukada K、Shinki S、Kaneko A、Murakami K、Irie K、Murai M、Miyoshi H、Dan S、Kawaji K、Hayashi H、Kodama EN、Hori A、Salim E、Kuraishi T、Hirata N、Kanda Y、Asai T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 1830～1841
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15664-4
  • オープンアクセス