肝インスリンシグナルが脳レプチン作用に影響を与える新規臓器連関の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17951
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高橋 圭 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00644808)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 肝臓 / インスリン作用低下 / エネルギー摂取 / エネルギー消費 / 褐色脂肪組織熱産生

研究実績の概要

我々の研究室は、肝臓から脳に至る臓器連関が個体の代謝恒常性の維持において、重要な役割を担っていることを報告してきた。今回、後天的・肝臓選択的にインスリン受容体をノックアウトしたマウスを作成し、肝臓のインスリン作用の減弱が個体レベルのエネルギー代謝に及ぼす影響を検討したところ、摂食の増加および個体レベルの酸素消費量の低下を誘導し、体重の増加を引き起こすことがわかった。詳細な解析を行うと、褐色脂肪組織において熱産生が低下していることが示唆され、個体レベルのエネルギー消費低下の要因になっているものと考えられた。さらに褐色脂肪組織の熱産生が低下したメカニズムを検討すると、褐色脂肪組織を支配する交感神経活性の低下、およびその交感神経のプレモーターニューロンである延髄吻側縫線核の活動が低下していることが明らかになった。一方、このマウスでは、レプチンの血中濃度が上昇しているにもかかわらず、視床下部における神経活性化マーカーの発現が低下していた。そこで、視床下部においてレプチンの作用不全が生じている可能性を考え、レプチン負荷試験を行うと、レプチン投与によって生じる視床下部ニューロンの活性化が、ノックアウトマウスで有意に減弱していた。これらにより、肝臓におけるインスリン作用の低下は、視床下部のレプチン感受性の低下による摂食増加や褐色脂肪組織の熱産生低下を惹起することで、体重増加をきたすことが示唆された。以上、肝臓のインスリンシグナルを端緒とし個体レベルでのエネルギー代謝を制御する新たな臓器間ネットワークを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] Continuous glucose monitoring in patients with remission of type 2 diabetes after laparoscopic sleeve gastrectomy without or with duodenojejunal bypass (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Shojiro、Kodama Shinjiro、Tsuchiya Satoko、Kurosawa Satoko、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Hosaka Shinichiro、Kawana Yohei、Asai Yoichiro、Yamamoto Junpei、Munakata Yuichiro、Izumi Tomohito、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Imoto Hirofumi、Tanaka Naoki、Naitoh Takeshi、Ishigaki Yasushi、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Clinical Obesity 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1111/cob.12409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Plasminogen Activator Inhibitor-1 Activation Suppresses High Fat Diet-Induced Weight Gain via Alleviation of Hypothalamic Leptin Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosaka Shinichiro、Yamada Tetsuya、Takahashi Kei、Dan Takashi、Kaneko Keizo、Kodama Shinjiro、Asai Yoichiro、Munakata Yuichiro、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Kawana Yohei、Yamamoto Junpei、Izumi Tomohito、Sawada Shojiro、Imai Junta、Miyata Toshio、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.00943
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular resistance of carotid and vertebral arteries is associated with retinal microcirculation measured by laser speckle flowgraphy in patients with type 2 diabetes mellitus (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Shojiro、Tsuchiya Satoko、Kodama Shinjiro、Kurosawa Satoko、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Hosaka Shinichiro、Kawana Yohei、Asai Yoichiro、Yamamoto Junpei、Munakata Yuichiro、Izumi Tomohito、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Ito Azusa、Yasuda Masayuki、Kunikata Hiroshi、Nakazawa Toru、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 165 ページ: 108240～108240
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2020.108240
  • 査読あり
• [学会発表] 肝臓からの臓器連関によるエネルギー代謝 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋圭、山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 誘導性肝臓特異的インスリン受容体ノックアウトマウスは過食、熱産生低下とそれに引き続く体重増加を呈する (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋圭、山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: TRY 2019（Tohoku Diabetes Research Conference for Young Investigators 2019）：2019年度東北糖尿病若手研究会