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高度肥満状態で脂肪組織の炎症が病態を促進することが明らかにされている。私たちは肥満の病態が進みつつある早期に免疫細胞で生じる異常を明らかにすることにより、肥満の進行を捉えるバイオマーカーや免疫の正常機能を維持することによる予防・治療戦略を開発することを目標に置いて検討を行っている。その中で生理的な状態で摂食後、腸内細菌に大量に含まれるLPSの血中濃度が増加することの役割を明らかにするために行った検討を紹介する。非肥満マウスで食後にIL-10の門脈内濃度が上昇し、抗菌薬により腸内細菌を殺菌するとその上昇が抑制されたことから腸内細菌に依存する現象だと考えられた。初代培養肝細胞で生理的濃度のインスリン単独では肝糖新生遺伝子が抑制されないが、IL-10との共刺激、またインスリンとLPSで刺激したマクロファージの培養上清の添加でIL-10依存的に抑制された。また肝臓でIL-10受容体をノックダウンすると食後の糖新生遺伝子発現の抑制が障害されることから、IL-10が肝臓での食後糖代謝調節に重要と考えられた。IL-10はマクロファージでLPSとインスリンの共刺激により短時間で誘導され、IL-10誘導が抑制されるTLR-4機能低下マウスからの骨髄移植、骨髄系細胞特異的インスリン受容体欠損、またAkt1/Akt2欠損で食後の糖新生遺伝子発現抑制が障害されたことから、骨髄系細胞でのLPS、インスリン、Aktシグナルが食後血糖調節に重要と考えられた。肥満したマウスでは内臓脂肪組織でのIL-10陽性マクロファージが減少し、食後の糖新生遺伝子発現が抑制されなかったが、IL-10を発現すると食後血糖は低下し肝糖新生遺伝子発現が抑制された。これらの結果から、マクロファージが食後LPSとインスリンに反応しAkt依存的にIL-10を発現し、膵臓から分泌されたインスリンと共に肝糖新生を抑制すると考えられた。
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