| 研究実績の概要 |
2型糖尿病の進展には小胞体ストレス(ER stress)による膵β細胞量減少が重要な役割を果たしている。Casein kinase 2 (CK2)はER stress下で重要な役割を担っており、抗アポトーシス作用を持つことが報告されている。私たちは膵β細胞機能不全においてER stressにより誘導される転写因子C/EBPβは、CK2によりリン酸化されることを報告しており、CK2の膵β細胞でのER stressに対する役割を明らかにすることを目的とした。
2型糖尿病のモデルマウス、高脂肪食マウスの膵島において、CK2の活性調節サブユニットであるCK2βは増加し、CK2活性は上昇していた。CK2はMIN6細胞内でATF6と結合しており、リン酸化した。MIN6細胞をER stress 下でCK2βノックダウンを行うと、unfolded protein response(UPR)は亢進しC/EBPβは増加、アポトーシスは亢進した。MIN6細胞にCK2βの強制発現 を行うとCK2活性は上昇し、小胞体ストレス関連分解 (ER-associated degradation, ERAD)タンパクであるEDEM, 分子シャペロンであるGRP78の増加がみられ、UPRは減少、C/EBPβ、アポト－シスは減少した。次にunfolded proteinの蓄積について検討した。ERADの基質となるアンチトリプシン変異型は、CK2βとMin6細胞内で共発現させたところ蓄積は抑制された。
以上よりCK2はATF6のリン酸化を介してERADを亢進し小胞体ストレスを軽減すると考えられた。CK2活性化により膵β細胞で小胞体ストレスを改善し、2型糖尿病の治療につながると考えられた。
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