小胞輸送関連蛋白TFGの脂肪、小腸、肝細胞における機能と代謝異常症への関与

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17986
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 山本屋 武 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (50760013)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 糖・脂質代謝 / 脂肪細胞 / 細胞内小胞輸送

研究実績の概要

Trk-fused gene (TFG) は小胞体からGolgi体へのCOPII小胞輸送に重要であることが知られている蛋白であり、またその遺伝子異常がいくつかの神経変性疾患の原因となることが明らかとなっている。そのうちの1つである近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー (HMSN-P) では糖尿病・脂質異常症の合併が多いことが臨床的に知られており、我々はTFGの代謝制御における役割に着目し、各臓器特異的TFG KOマウスの作製し、その解析を進めている。
2021年度はこれまでに引き続き脂肪細胞および肝細胞におけるTFGの機能解明を試みた。
脂肪細胞においてin vivoではTFG KOに伴いPPARγ活性の顕著な低下がみられるが、3T3-L1細胞同様、TFG floxedマウス皮下脂肪のstromal-vascular fraction (SVF) から分化させたprimary adipocyteにおいてCre発現アデノ随伴ウイルスベクターによりTFGを欠失させてもin vivoで認められるほどのPPARγ活性の低下は認められなかった。in vivoにおけるadipocyteとSVFから分化させたprimary adipocyteの大きな相違点として細胞径が挙げられる。線虫においてTFGのorthologであるTFG-1がcell sizeを規定するという過去の報告 (Curr Biol. 2008) を参考にすると、細胞径が大きいin vivo adipocyteでのみTFG欠失によりviabilityの低下、PPARγ活性の低下を来す可能性が考えられ、TFG欠失に伴うadipocyte apoptosisの有無とともに、論文化に向け現在検討を行っている。
肝細胞においてはTFG欠失により絶食時のPPARα活性の顕著な低下が認められ、現在その分子機序の解明に着手している。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of neuronal and muscular Trk-fused gene (TFG) defects in the development of neurodegenerative diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya T, Hasei S, Akasaka Y, Ohata Y, Nakatsu Y, Kanna M, Fujishiro M, Sakoda H, Ono H, Kushiyama A, Misawa H, Asano T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 ページ: 1966
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05884-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 plays an essential role in SARS-CoV-2 proliferation, indicating its possibility as a novel therapeutic target (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya T, Nakatsu Y, Kanna M, Hasei S, Ohata Y, Encinas J, Ito H, Okabe T, Asano T, Sakaguchi T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 ページ: 18581
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97972-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Plasma Xanthine Oxidoreductase Activity on the Mechanisms of Distal Symmetric Polyneuropathy Development in Patients with Type 2 Diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro M, Ishihara H, Ogawa K, Murase T, Nakamura T, Watanabe K, Sakoda H, Ono H, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Asano T, Kushiyama A.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 ページ: 1052
  • DOI: 10.3390/biomedicines9081052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Role of Pin1 in the Development of DSS-Induced Colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Hasei S, Yamamotoya T, Honda H, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Ito H, Okabe T, Asano T, Nakatsu Y.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 ページ: 1230
  • DOI: 10.3390/cells10051230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Carnosic Acid and Carnosol Activate AMPK, Suppress Expressions of Gluconeogenic and Lipogenic Genes, and Inhibit Proliferation of HepG2 Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasei S, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ohata Y, Itoga S, Nonaka Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Kushiyama A, Asano T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 22 ページ: 4040
  • DOI: 10.3390/ijms22084040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 骨格筋TFGの肥満形成および神経筋接合部の維持における役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武, 大畠 侑乃, 赤坂 保行, 神名 麻智, 中津 祐介, 迫田 秀之, 藤城 緑, 櫛山 暁史, 浅野 知一郎
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG) の脂肪細胞における代謝制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武, 長谷井 竣, 中津 祐介, 大畠 侑乃, 迫田 秀之, 藤城 緑, 櫛山 暁史, 浅野 知一郎
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会